Adv. Mater. ：用于克服癌症中多重耐药性的肿瘤特异性级联扩增药物释放纳米粒子

【背景介绍】

尽管作为临床癌症治疗的支柱，化疗仍严重受到毒性高，肿瘤选择性差等严重副作用的限制。为了尽量减少副作用并提高化学疗法的治疗效果，过去十年来一直在努力开发刺激反应性药物输送系统（DDSs）。这些DDSs被合理设计为具有隐形表面材料（例如聚（乙二醇），PEG）），并且具有≈20-250nm的典型尺寸以在血液中实现长的循环时间。

【成果简介】

近日，浙江大学唐建斌教授、高建青教授、斯坦福大学Jianghong Rao（共同通讯）等人介绍了级联扩增释放纳米颗粒（CARN）是通过在聚合物纳米颗粒中β-拉帕醌和活性氧（ROS）-反应性阿霉素（DOX）前药，BDOX的共聚合来构建的。首先从CARN中释放-拉帕醌通过NAD（P）H：醌氧化还原酶-1（NQO1）催化选择性地增加癌细胞中的ROS水平，其诱导DOX的级联扩增释放并克服癌细胞中的多药耐药性（MDR），对MDR肿瘤产生显著改善的治疗功效，副作用很小。相关成果以题为“A Tumor-Specific Cascade Amplification Drug Release Nanoparticle for Overcoming Multidrug Resistance in Cancers”发表在了Advanced Materials上。

【图文导读】

图1 前药BDOX和CARN的表征

A）在不同浓度的H₂O₂下将DOX转化为BDOX作为时间的函数

B）通过动态光散射（DLS）和TEM测量的CARN的尺寸和形态

C）含有10％FBS和2％Tween 80分别含有或不含有0.1×10 ^-3 mH₂O₂的PBS中CARN的DOX和Lapa释放动力学

D）用DOX，Lapa或CARN处理的4T1乳腺癌细胞中细胞内ROS水平的流式细胞术分析

E）与指定药物孵育3小时4T1乳腺癌细胞中细胞内ROS产生的共聚焦图像

图2 细胞毒性分析

在NIH 3T3成纤维细胞（A），具有高NQO1表达的癌细胞包括4T1乳腺癌细胞（B）MCF-7乳腺癌细胞（C）和MCF-7 ADR多药耐药细胞（D）中超过48小时的BDOX，DOX和CARN有或没有NQO1抑制剂dicoumarol的细胞毒性测定

图3 CARNs的血液循环和生物分布

A）血液中的药物浓度作为时间的函数

B）24小时内组织中总DOX的分布情况

图4 抗肿瘤活性

A）治疗过程中MCF-7 ADR肿瘤体积的变化

B）切除肿瘤的图像

C）实验结束时各组肿瘤重量及肿瘤生长抑制率（IRT）

D）治疗过程中的体重变化

E，F）来自治疗小鼠的肿瘤（E）和心脏（F）样品的代表性组织学图像

【小结】

该团队通过在PEG-PMAN嵌段共聚物胶束中包封Lapa和ROS-反应性前药BOX，成功构建了级联扩增药物释放系统。这种级联扩增药物释放系统为开发具有高选择性癌细胞的DDSs提供了新的治疗策略，并且能够克服癌症中的MDR。

文献链接：A Tumor-Specific Cascade Amplification Drug Release Nanoparticle for Overcoming Multidrug Resistance in Cancers（Adv.Mater.,2017,DOI：10.1002/adma.201702342）

本文由材料人生物材料组Allen供稿，材料牛编辑整理。

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