Adv. Mater.：聚（乙烯基吡咯烷酮）和硒代半胱氨酸修饰的Bi2Se3纳米颗粒增强对肿瘤组织放疗效果的同时提升正常组织的放疗防护功能

【背景介绍】

迄今为止，放射治疗（RT）仍然是癌症治疗的重要手段之一。高能电离辐射，如γ射线或X射线，除了辐射本身可以对肿瘤细胞DNA造成损伤外，还能够通过电离细胞中的氧气或水分子，产生具有细胞毒性的活性氧自由基（ROS）增强对肿瘤细胞的杀伤作用，并且其不受肿瘤组织在机体中深度的限制。因此，临床上超过50％的癌症患者在其治疗过程中都会接触到放射治疗。随着纳米技术的不断发展，众多具有纳米尺度的放射增敏剂被不断开发出来，其可以有效的增强放疗对肿瘤组织的放射增敏作用。但在增强放疗效果的同时，如何有效的降低辐射对正常组织带来的副作用却一直未有报道。因此如何设计一种纳米尺度的放疗增敏剂使其不但可以增强对肿瘤组织的杀伤效果，还可以有效的降低放疗对正常组织带来的副作用就显得极为迫切。

【成果简介】

近日，来自中国科学院高能物理研究所的谷战军研究员、国家纳米科学中心的陈春英研究员和赵宇亮研究员（共同通讯）等人研发了一种基于聚（乙烯基吡咯烷酮）和硒代半胱氨酸修饰的Bi₂Se₃纳米粒子（PVP-Bi₂Se₃ @ Sec NPs）的新型多功能纳米放疗增敏剂，使其可以同时增强对肿瘤组织的放射治疗效果和减少辐射对正常组织带来的副作用。其所制备的纳米颗粒由于具有较强的X射线衰减能力和较高的NIR吸收能力，使其在808nm NIR激光照射下，可以通过热疗改善肿瘤的乏氧环境增强X射线对肿瘤组织的杀伤能力。此外，瘤内注射的PVP-Bi₂Se₃ @ Sec NPs在生物体内可以发生降解，痕量的硒可以从NPs中逐步释放并进入血液循环系统参与硒酶的合成，进而增强免疫功能，减少辐射对全身造成的副作用。实验研究发现，与单独接受X射线照射组相比，瘤内注射了纳米材料的模型动物，在X射线照射后，其血清中的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性明显升高，同时血清中的细胞免疫因子分泌水平也明显升高，血液中的白细胞数量未发生明显下降，并且射线对骨髓DNA抑制作用也显著降低。此外，无论在体内还是体外试验中，实验所选用浓度的PVP-Bi₂Se₃ @ Sec NPs在治疗过程中没有表现出明显的毒性，这表明PVP-Bi₂Se₃ @ Sec NPs具有良好的生物相容性。该工作的第一作者为苏州大学的博士研究生杜江锋。相关结果以题为“Poly(Vinylpyrollidone)- and Selenocysteine-Modified Bi₂Se₃ Nanoparticles Enhance Radiotherapy Efficacy in Tumors and Promote Radioprotection in Normal Tissues”发表在了最近一期Advanced Materials上。

【图文导读】

图1 PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs表征和细胞实验结果

a）PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs的TEM图像

b）PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs的HR-TEM图像

c）PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs的AFM图像

d）PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs的XRD图

e）具有不同浓度（5, 20, 60和100μg﹒mL ^-1）的PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs的UV-vis-NIR吸收光谱

f）不同浓度（0,5,10,20,40,60,80,100,160和200μg﹒mL ^-1）的PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs水溶液在808 nm激光器照射下的升温曲线 

g）浓度为50μg﹒mL^-1的PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs溶液的光热稳定性，激光器循环开/关四次，功率为1.0 W﹒cm ^-2

h）用100μg﹒mL ^-1 PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs培养24小时后，利用暗场光学显微镜观察细胞对纳米材料的摄入情况

i）用不同浓度的PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs培养24小时后，BEL-7402细胞的细胞活力变化

图2 体内光热和放射联合治疗效果

a）在裸鼠肿瘤部位原位注射PBS和PVP-Bi₂Se₃ @Sec NPs（剂量= 4mg﹒kg -1）后，使用808 nm激光器照射肿瘤部位，在不同的时间点检测肿瘤区域的温度变化

b）激光照射期间红外热像仪监测的肿瘤温度变化

c）不同处理组裸鼠的肿瘤体积生长曲线

d）在治疗结束时，不同处理组裸鼠的肿瘤的平均重量

e）不同处理组在第28天时，裸鼠（n = 3）的光学代表性图片

f）不同处理组裸鼠肿瘤切片的H&E染色图像

图3 纳米材料中的硒在体内的释放和转化，以及减少放疗副作用

a-d）a）肿瘤，b）血清，c）肾，d）肝脏中Bi 和 Se分别在接受不同处理条件后1,3和7天时的含量

e）处理3天后，血清中的细胞因子表达水平与对照组的倍数关系

f）血清中SOD酶在不同时间点的表达水平（n = 4）

g）血清中GSH-Px在不同时间点的表达水平（n = 4）

h）血液中的WBC在不同时间点的含量（n = 4）

i）骨髓中DNA在不同时间点的含量（n = 4）

【总结】

该工作合成了一种新型的纳米放疗增敏剂——PVP-Bi₂Se₃@Sec NPs，利用其较高的NIR吸收和较强的X射线衰减能力，第一次报道了该纳米颗粒不仅可以通过联合热疗和放疗增强对肿瘤细胞的杀伤效果；还可以通过硒元素的逐步释放和转化，增强机体免疫力，降低放疗对正常组织带来的副作用。

文献链接：Poly(Vinylpyrollidone)- and Selenocysteine-Modified Bi2Se3 Nanoparticles Enhance Radiotherapy Efficacy in Tumors and Promote Radioprotection in Normal Tissues（Adv. Mater.,2017,DOI：10.1002/adma.201701268）

本文由材料人生物材料组Allen供稿，材料牛编辑整理。

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