陈小元Chem. Soc. Rev.综述：将肿瘤微环境的纳米粒子设计策略用于强化抗癌治疗

【引语】

纳米载体可以有效地运载输送抗癌药物到肿瘤位点。而与正常组织相比，肿瘤微环境具有独特的性质，如血管异常（vascular abnormalities）、乏氧（Hypoxia）以及酸性pH等。近期，美国国立卫生研究院的陈小元教授以及厦门大学的孙晓莲教授（共同通讯）等人在Chemical Society Reviews上发表题了为”Nanoparticle design strategies for enhanced anticancer therapy by exploiting the tumour microenvironment”的综述。在这篇综述中，作者总结概述了癌症纳米医学的最新进展，并重点关注了针对肿瘤微环境刺激响应性策略发展出的纳米技术。

综述导览图

1. 概况

癌症是主要的死亡病因之一。一直以来，来自不同领域的研究都在致力于有效治疗这一疾病。鉴于纳米材料拥有独特的物化性质，包括有机、无机和生物大分子在内的各式纳米材料目前在癌症诊断和治疗领域已经实现了广泛的应用。如碳纳米材料、上转换纳米颗粒（UCNPs）以及介孔二氧化硅纳米颗粒等利用其各自的特点和性质可作为单/多功能诊断与治疗纳米药物。

癌症治疗的一个主要关注点是治疗剂在体内的非靶向分布。大多数传统的药物都不能区别正常细胞和癌症细胞。而纳米粒子由于高通透性和滞留效应（EPR）更倾向于在肿瘤区域富集。而另一方面，体内的物理和生物学屏障也影响着纳米粒子在肿瘤区的富集。但是，绝大多数纳米颗粒在到达肿瘤前会被网状内皮系统（RES）隔绝，这不仅抑制了材料在肿瘤的富集也会对富含网状内皮系统的器官造成损伤。因此，针对肿瘤微环境特异性响应的纳米粒子设计对减少健康组织损害是非常有意义的。

2. 肿瘤微环境

实体瘤由癌细胞和多种基质细胞组成。这些细胞包括癌症相关的成纤维细胞（CAFs）是癌症基质的主要成分，可分泌包括生长因子在内的多种细胞外基质；免疫细胞可分泌炎症介质影响肿瘤微环境，其中T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、树突细胞、B细胞等是负责局部刺激的主要免疫细胞类型；髓源抑制性细胞（MDSCs）则是一群来源于骨髓的异质免疫细胞；肿瘤内皮细胞（TECs）与正常内皮细胞相比可以响应生长因子和各式药物分子；自然杀伤细胞（NK cells）与自然杀伤T细胞（NKT cells）在调节抗癌免疫方面起着重要的作用；周皮细胞是一类具有收缩性的细胞，能够包裹血管的内皮细胞；肿瘤相关中性粒细胞（TANs）则是通过分泌细胞因子和趋化因子在增强肿瘤位点血管生成和免疫抑制方面扮演着重要的角色。

图1肿瘤微环境的主要组成

3. 肿瘤血管异常

3.1 通过EPR效应的肿瘤被动靶向

一定尺寸范围内的纳米颗粒通过EPR效应更倾向于在肿瘤组织富集与长时间滞留。这其中的原因是肿瘤血管异常提高了血管渗透性，内皮细胞的排列变得不规整，使得20-200nm尺寸的纳米粒子更倾向于渗透进细胞间隙。此外，由于肿瘤组织缺少淋巴引流导致纳米颗粒在细胞间隙的移动变得更加缓慢。纳米粒子的形貌和表面性质是影响被动靶向的主要因素。纳米粒子的尺寸应该大于4-5nm以避免肾脏过滤，同时尺寸还得小于200nm使得颗粒可以从渗漏的脉管系统中溢出。纳米粒子的生物分布也受到粒子形状和硬度的影响。表面改性也可以提高材料的血液循环能力和肿瘤富集能力。带正电的纳米粒子可以与带负电的血管结合并从血液循环中被快速清除，而带负电的纳米粒子会由于电荷选择性过滤而容易在肝脏富集。另外，利用PEG修饰纳米粒子或者细胞膜“伪装”纳米粒子也是增强被动靶向的有效手段

图2 EPR效应示意图

3.2 纳米粒子的主动靶向

虽然纳米粒子由于EPR效应能够被动靶向肿瘤组织，但这种靶向依赖于肿瘤血管生成和再生，因此缺乏特异性和一致性。肿瘤模型种类和肿瘤状况都会严重影响被动靶向的有效性。而一些配体能够与肿瘤细胞或者肿瘤微环境中的过度表达受体结合，于是可将这些配体与纳米粒子结合并用于肿瘤的主动靶向。这些靶向的位点主要有肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFR）、整合素以及血管细胞粘附分子（VCAM-1）。

4. 肿瘤微环境调节纳米治疗

4.1 肿瘤乏氧

肿瘤乏氧意味着肿瘤组织的氧气水平低于正常生理水平。这是由于肿瘤的快速增殖以及结构异常导致氧气难以扩散产生的。因此乏氧细胞通常远离血管，治疗药物难以到达。为了增强肿瘤治疗效力，许多研究都将关注点放在了调节肿瘤氧气水平上。如纳米粒子可以作为氧气的载体来调节肿瘤氧气水平，从而更有利于光动力学治疗。不仅如此，纳米粒子本身可以在肿瘤微环境的刺激下生成氧气。乏氧的环境还能被利用实现药物在肿瘤组织的释放以及前药的活化等功能。

图3 氧气自富集光动力学治疗

4.2肿瘤微环境中的酸性pH

胞外酸性pH是实体瘤微环境的重要特征，其数值范围大概在6.0-7.0，与此同时，正常组织和血管的pH则是7.4左右。这一特征性pH常被用来选择性触发一些纳米载体以增强癌症治疗效力。另一方面，酸性胞外pH可以活化溶酶体酶来平衡pH。此外，酸性环境可以增加耐药性并且影响肿瘤转移。为了消除这些作用，发展可以调节胞外pH的纳米系统是很重要的。目前来说，这些系统包括酸溶性纳米颗粒如碳酸钙、磷化钙以及二氧化锰纳米粒子等；多数有机物对低酸性（4.5-5.5）条件都及其敏感，然而依然需要选择对肿瘤酸性微环境（6.5-7.0）响应的有机物纳米粒子。

图4 负载光动力学药物的碳酸钙纳米粒子作为肿瘤治疗纳米系统

4.3 免疫反应

利用人体免疫系统可以对肿瘤进行持续特异性的免疫抗癌治疗。对于有效地免疫治疗来说，首先免疫系统要被活化，随后效应细胞扩散并浸润肿瘤组织，最后肿瘤细胞会被杀死。但是癌细胞能够逃脱免疫反应，肿瘤微环境也能够显著地抑制免疫过程。而纳米粒子则能够促进抗癌免疫反应。一旦纳米粒子被输运到肿瘤组织，它们就能够调节免疫抑制的肿瘤微环境从而激活免疫应答。而利用纳米粒子作为载体也可以输运抗原分子或者免疫刺激药物来实现癌症免疫治疗。

4.4 肿瘤病理压力梯度（Tumour pathological pressure gradients）

肿瘤病理压力梯度在控制纳米粒子瘤内输运方面扮演着不可或缺的角色。压力梯度建立在人体内间质液流动以实现血液和细胞之间物质交换的基础之上。在正常组织中，组织压力和结构之间存在着平衡以此来保证细胞的生长和组织功能的正常运作。而在异常的肿瘤区域组织压力则是增加的。这是由于肿瘤细胞的高密度、细胞外基质的高浓度、血管渗漏以及淋巴管异常造成的。肿瘤区域的高压会导致纳米粒子在治疗时的吸收效率变得低下。于是，调节瘤内压力梯度是增强纳米粒子的外渗和治疗效力的新型手段。

4.5 肿瘤细胞外基质（ECM）

细胞外基质的功能是充当组织形态生长支架，它的主要组成是高度连通胶原纤维、糖蛋白以及蛋白多糖等负责组织稳态、器官发育的蛋白质组织。由于高度胶原代谢、增高的赖氨酰氧化酶以及强化的整合素受体，实体瘤拥有浓稠的细胞外基质，可以阻止纳米粒子的渗入，降低肿瘤治疗效力。肿瘤ECM的调制能够为增强肿瘤治疗提供替代策略。其中可以用透明质酸酶或者胶原蛋白酶来降解基质结构。而MMPs又是一类与肿瘤生成息息相关的蛋白酶，MMP介导的肿瘤细胞外基质降解能够导致肿瘤的侵袭和转移。

图5 肿瘤微环境中的MMPs响应纳米载体

【总结与展望】

这篇综述讨论了用于癌症治疗的纳米粒子对肿瘤微环境的开发和利用。具有肿瘤微环境响应的纳米粒子在癌症治疗领域具有潜在的应用情景。理想的治疗型纳米粒子应该能够将负载物准确送达肿瘤区域，并且能够在体内降解不造成毒副作用。未来的研究工作应该继续围绕开发针对肿瘤微环境特异性的新型纳米粒子来展开。

文献连接：Nanoparticle design strategies for enhanced anticancer therapy by exploiting the tumourmicroenvironment(Chem. Soc. Rev., 2017, DOI:10.1039/C6CS00592F)

本文由材料人编辑部生物材料组nanoCJ提供，材料牛编辑整理。

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