陈小元&Juyoung Yoon教授AM最新综述：刺激驱动型的转化诊疗制剂用于肿瘤多模式成像和治疗

【引言】

生物信息学、基因组学、蛋白组学和代谢组学的进步促进了新型抗癌药物的开发。诊疗学将诊断和治疗系统性的结合，因在精准治疗上的优秀表现而备受关注。因此，美国国立卫生研究院的陈小元教授(通讯作者)和韩国梨花女子大学的Juyoung Yoon教授(通讯作者)等人在著名材料类期刊Advanced Materials上发表了题为“Cancer-Associated, Stimuli-Driven, Turn on Theranostics for Multimodality Imaging and Therapy”的综述文章。该综述重点关注刺激响应在诊疗上的应用，不仅阐述了诊断和治疗应用于诊疗药物的基本原理，还讨论了刺激响应诊疗药物转化的方法。

综述导览图

1 前言

癌症是威胁生命的重大疾病之一。美国癌症学会预测2016年美国新癌症病例数和死亡人数分别是1685210和595690。过去几十年，癌症诊断治疗领域的新技术持续降低癌症死亡率。然而目前的策略并不适用于精准治疗和个性化给药。个性化治疗的目的是使疗效最大化、副作用最小化。查明病人的基因信息并进行诊断，及时进行治疗是实现个性化治疗的一种方法。诊断和治疗相结合的方法，可以提高药动学，降低副作用，实时监控治疗后效果，是个性化治疗的有效途径。

成像介导的诊疗目前研究较多。成像介导的诊疗需要考虑以下几个问题：首先，成像和治疗作用要整合到一个诊疗制剂中，目的是为了缩短诊断和治疗的时间差，便于预后的实时监测；第二，诊疗制剂的材料要有生物相容性、无毒；第三，诊疗制剂要选择性蓄积到肿瘤部位，提高诊疗效率。目前常用的方法有连接配体，配体特异性与肿瘤表面过表达的受体结合，实现主动靶向。另一个方法是通过渗透和滞留效应(EPR)实现被动靶向；第四，诊疗制剂要同时具备治疗和诊断效果；第五，转化策略是行之有效的，在成像时可以减弱背景，提高信噪比。

2 多模式成像和癌症治疗

2.1 多模式成像

体内成像技术应用于肿瘤诊断和肿瘤异质性的鉴定，持续监测病人的病理状态。光学成像(FLI)、超声成像(US)、核磁成像(MRI)、电脑断层扫描(CT)、单光子发射电脑断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)等几种成像手段已应用于临床和临床前研究。本部分主要介绍这些成像模式的优缺点及应用（见下表）。

图1 成像模式概述

2.2 多模式癌症治疗

外科手术、化疗、放射治疗广泛应用于临床治疗。外科手术对于易探测和易识别的实体瘤是直接有效的，对于很小很难辨别的实体瘤及转移瘤无效。联合治疗可以提高治疗效果，如外科手术与化疗联合、外科手术与放射治疗联合等。本部分主要介绍化疗(CHT)、基因治疗(GT)、放射治疗(RT)、光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)的特点及存在的挑战。

目前化疗药物递送系统多是通过主动和被动靶向增强疗效。除此之外，很多研究集中在优化粒径、表面电荷、表面化学，利用刺激响应控制药物释放，目的都是使药物特异性的输送到肿瘤部位。基因治疗是递送基因到肿瘤部位。核酸容易在血液循环中被降解，而且核酸的负电性使其很难输送到肿瘤部位。病毒载体具有很好的转染效果，然而病毒载体易引起免疫反应和突变。阳离子聚合物等非病毒载体也用于基因递送，虽然免疫反应大大降低，但是易被清除、毒性大、转染效率低。放射治疗用高能量的射线递送放射性核素到肿瘤细胞。相比于外部射线，内部放射治疗需要核素靶向蓄积到肿瘤部位，减小非特异性毒性。光热和光动力治疗是将光能转化为化学能和热能，进而杀死细胞。光动力是通过产生活性氧诱导细胞凋亡，激活抗肿瘤免疫反应。但是光敏剂通常水溶性较差。光热治疗，如金纳米粒、银纳米粒、碳纳米管都具有较高的光热转换效率，靶向蓄积仍是主要问题。

 3 刺激响应驱动的转化诊疗制剂实例

3.1 特异性蛋白驱动

蛋白是生命体重要的必需的生物大分子。蛋白的非正常表达通常会引发疾病。肿瘤细胞和相关细胞会表达生物标志物，不同阶段会表达不同的生物标志物，可提供多样化的临床用途。靶蛋白通过亲和标记、特异性肽段识别、静电吸附、疏水相互作用可以激活抗肿瘤效果并产生可视化信号。酶具有生物催化、多样性等特点，涉及5000多个生化过程。因此，酶分子是很有前景的诊疗制剂的靶标。本部分主要介绍了酶及特异性蛋白激活的诊疗制剂的最新进展，包括组织蛋白酶B、透明质酸酶、基质金属蛋白酶、醌氧化还原酶、蛋白酪氨酸激酶和半胱氨酸蛋白酶等（见下表）。

图2 蛋白驱动的转化诊断制剂

图3 透明质酸酶驱动的转化诊断制剂

图4 金属基质蛋白酶14敏感的纳米颗粒用于近红外成像和光声成像介导的光热治疗

3.2 mRNA驱动

信使RNA(mRNA)是转录过程中携带部分遗传信息的单链核糖核酸。一些mRNA与疾病相关，因此可以作为癌症诊断的可靠生物标志物。目前mRNA靶向的诊疗制剂是将分子信标与荧光分子、金纳米粒、量子点或其他材料连接，用于mRNA的检测和肿瘤特异性治疗。下表总结了近几年报道的mRNA驱动的转化诊疗制剂。

图5 mRNA驱动的转化诊疗制剂

图6 mRNA触发的介孔硅包覆的金纳米粒诊疗体系

3.3 活性氧驱动

活性氧，如过氧化氢、羟自由基、超氧离子、次氯酸、过氧亚硝基等都具有较高的化学活性。生物体不断的产生活性氧，并通过氧化应激消除。因此，在正常生理条件下，活性氧处于低水平的平衡状态，但是活性氧参与很多重要的生理过程，包括细胞信号转导、稳态、增殖和老化。肿瘤细胞内具有较高的活性氧水平，因此可以成为转化诊疗制剂的一个靶标。下表总结了近几年报道的活性氧驱动的转化诊疗制剂。

图7 活性氧驱动的转化诊疗制剂

3.4 谷胱甘肽驱动

谷胱甘肽作为细胞保护分子参与多个细胞过程，如细胞分化、代谢、抗氧化、平衡致癌性。谷胱甘肽在抗氧化中起重要作用，通过结合活性氧，由还原态转变成氧化态（谷胱甘肽二硫化物，GSSG），消除活性氧。GSSG被谷胱甘肽还原酶还原。谷胱甘肽缺乏或者过表达都会引起机能障碍，如肿瘤细胞内谷胱甘肽过表达。基于谷胱甘肽触发的药物释放是有效的途径。下表总结了近几年报道的谷胱甘肽驱动的转化诊疗制剂。

图8 谷胱甘肽驱动的转化诊疗制剂

图9 含二硫键的诊疗制剂设计思路

3.5 缺氧微环境驱动

肿瘤微环境与健康组织有很多差异，其中一个是较低的氧分压，称之为缺氧。这是由于肿瘤组织生长较快，肿瘤组织血管生长缺陷，导致氧气不能及时输送到肿瘤部位。为了快速生长和增殖，肿瘤细胞利用基因不稳定性快速适应缺氧环境。另外，缺氧与细胞基质重塑、耐药、预后差、增强转移性有关。实时监测氧浓度不仅可以有效诊断，还可以用于诊疗效果评价。下表总结了近几年报道的缺氧微环境驱动的转化诊疗制剂。

图10 缺氧微环境驱动的转化诊疗制剂

图11 光和缺氧环境响应的药物递送系统

3.6 酸性微环境驱动

肿瘤微环境另一个标志性差异是弱酸性。肿瘤组织细胞外基质的pH为6.5-6.9，低于正常组织（7.2-7.4）。这是肿瘤细胞增强糖酵解，提高质子泵活性，产生的大量乳酸导致。弱酸条件下，产生可视化信号并增强诊疗活性是肿瘤特异性成像和治疗的途径之一。下表总结了近几年报道的酸性微环境驱动的转化诊疗制剂。这些策略大部分基于氨基质子化、酸敏感的腙键连接桥、酸敏感的无机材料。

图12 酸性微环境驱动的转化诊疗制剂

图13 酸敏感的阿霉素高分子前药包载NIR825实现光热化疗联合治疗

图14 酸敏感的层状氢氧化物诊疗系统

【总结与展望】

过去五年，很多刺激驱动型的转化诊疗制剂被开发。利用肿瘤组织和正常组织的差异，包括酶和非酶蛋白的表达、谷胱甘肽的表达，mRNA、活性氧水平，微环境弱酸性使这些诊疗制剂具有特异性和有效性。固有的荧光、超声波、磁场或其他可视化信号可以激活诊疗制剂，实现诊断和体内成像介导的肿瘤治疗。

值得一提的是大多数诊疗制剂仍在开发阶段，人体安全性有待验证。这些有潜力的诊疗制剂的体内清除需要深入研究。为了提高临床转化的可能性，需要考虑以下几个方面：第一，不同成像模式的联合应用是有必要的，如MRI/PET、FLI/MRI、PET/CT。每种成像模式都有优缺点，不同模式之间可以互补。同样，治疗模式的联合应用也可以提高疗效。第二，很多简单有效的诊疗制剂都包含很少的组分，有的甚至是单组份的，一种组分拥有多重作用。这样更有利于转化。很多多模式的诊疗制剂具有几个组分，这样的制剂合成步骤繁琐，具有潜在的毒性。最后，材料的生物相容性是要考虑在内的，可降解的有机材料和天然生物材料比不可降解的无机材料更有优势。由于传统肿瘤治疗的缺陷，多模式成像介导的治疗为个性化医疗提供切实可行的办法。

文献连接：Cancer-Associated, Stimuli-Driven, Turn on Theranostics for Multimodality Imaging and Therapy (Adv. Mater. 2017, DOI: 10.1002/adma.201606857)

本文由材料人生物材料组在河之舟供稿，材料牛编辑整理。

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