ACS Nano综述文献解读：闪烁纳米粒子作为能量传递媒介用于增强型光动力治疗

Francis-cas 9年前 (2016-04-12) 12964浏览

摘要

实现深层肿瘤的有效治疗是传统的光动力疗法的一大挑战，因为光很难传送到深层肿瘤处。而X射线有着很强的组织穿透性，故其有望成为理想的激发源来激活深层肿瘤中的光敏剂。最近，研究出很多类型的纳米颗粒用于此。这些纳米颗粒可以负载多种光敏剂且有助于X射线的能量转移到光敏剂上。

引言

光动力疗法（PDT）是一种用于癌症治疗的非侵入性技术。光敏剂（PS）是由光的特定波长激活以产生活性氧（ROS），包括单线态氧（1O2）的物质。为了使PDT更加有效，光必须有效的传递到光敏剂上，虽然在某些情况下，卤灯和弧光灯可以使用，但是通常情况还是激光和发光二级管PDT作为光源。然而大多数的光敏剂与组织吸收波长在深紫外或可见光区重叠，由于照明光的穿透深度很低，这就使得PDT在临床上的效果大打折扣。

纳米科技在生物学和医药方面的应用发展会克服传统策略的PDT所遇到的局限性，目前主要研究纳米颗粒作为光敏剂的载体，实现靶向传递。利用上转换纳米颗粒可以将入射的近红外光转换为深紫外的光发射。因此，使用的纳米颗粒能够有效改善对于深部组织的治疗功效。即使有了这些科技的进步，在提高穿透深度和产生单线态氧效率方面还有很大的进步空间。

为了解决上述问题，研究者们将X射线引入到了PDT中。利用X射线作为PDT过程的光源，使得诊断、放射疗法、和PDT整合应用到下一代的肿瘤治疗诊断是可行的。

本文主要内容

本文聚焦于高能量传递效率的纳米闪烁体的最新研究进展，纳米闪烁体的合理设计以及下一代光动力治疗的潜在应用；同时讨论了通过使用放射性同位素作为内部光源进行深层肿瘤的治疗。

X射线诱导光动力学治疗

为了克服传统PDT组织穿透深度问题，将X射线引入作为光源，但是光敏剂可以直接吸收X射线能量来产生单线态氧。过去的几十年里，纳米科技蓬勃发展，设计出了能够负载光敏剂同时可作为能量传递媒介的纳米颗粒，将放疗和PDT联合起来能改善深层次的癌症治疗结果。将光敏剂负载到纳米颗粒也是该项研究的一个分支，因为只有将光敏剂有效负载到纳米颗粒上才能让X射线成为PDT的有效光源，所以研究者也发明了多种方法来实现光敏剂与纳米颗粒的负载。

图1 X射线可活化的纳米颗粒用于PDT的原理

图2光敏剂负载到纳米颗粒不同策略示意图

用于PDT过程中不同种类的纳米颗粒

在一般情况下，纳米颗粒用于X-射线诱导的PDT必须满足一定条件。首先，纳米颗粒的发射谱带能与光敏剂很好的重叠，以保证光敏剂的效率和1O2 的产量；其次，在它们通过X射线或其他辐射形式照射时纳米颗粒应具有高的发光效能；此外，纳米颗粒必须易合成且能与光敏剂很好的结合；最后，纳米颗粒体系必须是水溶性的，无毒的，并且生物环境是稳定的。

传统放疗在杀死癌细胞的同时，也会损伤健康细胞，不具有识别性，但是将传统放疗与PDT结合起来以后，可以改善这个问题。在2006年Chen和他的合作者首次报道X射线激活纳米粒子。

  • 稀土基纳米颗粒

稀土基纳米颗粒包括：BaFBr:Eu2+, BaFBr:Mn2+, LaF3:Ce3+ 和LaF3:Tb3+，在暴露于X射线下呈现持续发光。

图3 表示在X射线照射下，Y2O3纳米系统与诱导的DNA交联机理

  • 金属基纳米颗粒

类似于基于稀土的纳米闪烁体，基于金属的纳米闪烁体中X射线作为能量传递。特别是，在氧化锌纳米颗粒中观察到强的X射线激发发光，氧化锌纳米粒子的紫外发光大部分与卟啉的紫外吸收相匹配。因此，ZnO和光敏剂的组合已被认为是X射线激活PDT的最佳组合之一。此外，使用这种组合进行X射线活化PDT尚需要进一步研究。

有趣的是，氧化锌也被报道为X射线照射下一个有效的放射增敏剂，但是此时氧化锌并没有和光敏剂结合。在生物医学应用领域氧化锌纳米粒子已被证明是一个有前途的生物相容材料，基于细胞分析的研究报道还显示ZnO是具有潜在毒性的纳米粒子。Chen和其同事进一步报道了使用锌为主的纳米闪烁X射线激活PDT研究。该研究指出出，与单独的光敏剂相比，该研究中的纳米闪烁颗粒中在人类前列腺癌细胞具有高光到暗的毒性比。

铜-半胱胺配合物是另一种本征敏感特性类型闪烁体材料，在X射线照射下，可以产生1O2。虽然铜-Cy配合物可能对深部肿瘤治疗有显著的影响，但是表面改性、细胞摄取和肿瘤靶向功效需要进一步改善。

  • 非金属基光敏剂

通过化学手段制备SiC/SiOx核壳纳米线同H2TPACPP形成的杂化材料用于X射线诱导PDT。实验结果显示，NW−H2TPACPP纳米体系可以产生足以损伤肺腺癌细胞的1O2。在X射线照射下，研究了二氧化硅纳米颗粒降低ROS产量的能力。结果证实，具有细胞毒性的1O2在含有纳米颗粒的辐射溶液才生成。然而，由X射线激活光敏剂生产1O2报道仍有争议。

  • 量子点

量子点也在其发展光敏剂过程中获得广泛应用。通过一个发色团（如量子点）吸收紫外/可见光而产生自由基过程只能消除表面肿瘤，这是由于光穿透深度的限制。最近， CdSe、CdSe和ZnS等量子点已经被报道用于X射线或γ射线闪烁体成像。由于X射线和γ射线能穿透更深，通过PDT它们与量子点结合可作为放射增敏剂治疗患者的深部肿瘤。

图4  X射线与量子点之间的相互作用

放射性核素激活光动力治疗

  • 切伦科夫辐射激活光疗

利用从切伦科夫辐射（CR）的光子已经应用在光学成像和激活量子点和荧光团等领域。带电粒子，如由放射性衰变产生的β+和β-，当其电介质中移动速度比光在电介质中的移动速度大时这些带电粒子可产生宽带宽的可见光，切伦科夫辐射可以直接激发荧光或者磷光，在此过程中对于纳米颗粒没有任何要求。

在传统的PDT中，光敏材料在外来光的照射下产生的1O2是有毒的，以此来杀死细胞。然而，只有当光和氧气可以在治疗部位定位，该技术才能良好运用。近日，Achilefu等人设想直接将光传递到肿瘤的方式。由β粒子诱导CR作为光源来激活纳米颗粒，以此来充当与氧无关的光敏剂。

总体而言，这个创造性的方法使得深度治疗各种病变成为可能，且这个方法是与氧无关的。

  • 纳米粒子介导的放射性同位素能量转移

图5 放射性同位素能量传递过程的示意图

由图5可以清晰的看出放射性同位素能量传递的各种过程，放射性同位素可以发射切伦科夫放射，直接激活吸收光在200-500纳米范围内的光敏剂，一些放射性同位素能够产生高能量光子，如γ射线，其可通过某些类型的纳米颗粒吸收（即闪烁纳米颗粒）。在这种情况下，光敏剂将由放射性核素间接激发，一旦光敏剂被激活，活性氧会产生，损伤周围细胞/组织。

结论和前景

PDT提供了高选择性和边际入侵癌症治疗手段，然而，传统的PDT光穿透深度仍然有限，在用PDT来治疗深部癌症时，纳米技术发展对此有着很大的影响。近5年来见证了使用X射线作为光源用于临床治疗深部肿瘤的快速发展。

虽然组织穿透深度在任一模式（X射线和放射性同位素活化PDT）中都没有问题，但是在改善能量传递效率和1O2生成速率方面还有很大的进步空间，因此，对于发展更好的纳米复合材料用于提高激发/光敏化效率是很必要的。此外，纳米复合材料的生物相容性和和长期毒性需要更加深入的研究。

总体而言，纳米技术对深层肿瘤治疗提供了极好的机会。X射线激发PDT用于肿瘤治疗是一个很好的想法，特别是许多一直致力于发展纳米材料应用于肿瘤治疗的努力值得肯定。然而，仍然有许多挑战需要克服，包括找到一种最好的纳米材料用于临床。要解决这些问题，需要改善光敏剂与纳米颗粒之间的结合性，加强科学家、医生、工程师、和药剂师之间相互合作与交流，找到有效的肿瘤治疗模式。此外，新建的癌症纳米科技卓越中心在未来的纳米肿瘤学发展中将起着着至关重要的作用。

论文于2016年4月4号发表在纳米顶级期刊ACS Nano上，下载链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.6b01401

本文由材料人科普团队朱德杰供稿，材料牛编辑整理。

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