Acc. Chem. Res.综述：分析物响应型水凝胶：用于生物传感和药物输送的智能材料

【引言】

大自然掌握了分子识别的艺术。我们的科学家已经开发并继续开发技术来研究和更好地理解分子识别。因此，分析物响应型水凝胶已作为一类智能材料来模拟分子识别过程。传统的水凝胶根据功能单体的性质对环境因子如pH、温度和离子强度进行响应。而分析物响应型水凝胶能整合生物分子固有的识别性质、凝胶溶胀和脱水收缩反应等进行响应，具有广阔的应用前景。

最近，美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Nicholas A. Peppas（通讯作者）等人综述了四种不同类型的分析物响应型的水凝胶、并探讨这些材料是如何整合到生物传感和药物输送系统中。这些内容以“Analyte-Responsive Hydrogels: Intelligent Materials for Biosensing and Drug Delivery”为题于2月7日发表在顶级综述期刊Accounts of Chemical Research上。

综述总览图

1.简介

刺激响应型的水凝胶已经研究了几十年，为了利用交联聚合物网络的环境敏感性，科学家们控制和操作这些材料的行为和属性并进行了广泛地应用。多功能的分析物响应型水凝胶根据分子的识别原理，并在分析物的多样性、响应行为和生物医学应用等方面证明有很多方式实现分子识别。传统聚合物系统中分子识别是通过整合功能单体来有利于分析物进行交互。为了更好地控制整合官能基团并提高亲和力，可以采用分子印迹策略。另外，生物分子和某一分析物具有良好的亲和力，可以通过共轭聚合物实现识别和传递响应信号。

这些系统可以设计用来响应从重金属离子到大分子和细胞的各种分析物。此外，水凝胶有多种方式对分析物进行响应，因响应行为只绑定目标分析物，大部分分子识别事件伴随着构象的变化。例如，与模板发生交互导致水凝胶内的pH、净电荷等微环境的变化引起溶胀或消溶胀等。

分析物响应型水凝胶这一类智能材料具有广泛的应用，如生物传感和药物输送系统。

图1 水凝胶在生物传感和药物输送系统的应用

2.分析物敏感型材料的种类

2.1 非印迹型识别的水凝胶

一个非常基本的识别形式是体积排阻，通过渐进式加入分子障碍物如交联、连结点和微晶来实现。这些障碍允许分子低于特定分子量的物质在网络空隙中扩散，而更大的物质则排除在外。此外，单体与目标分析物形成良好的非共价作用可以融入到水凝胶中。为了获得更高亲和力和特异性，多功能分子在水凝胶聚合过程中或合成后修饰进行整合。

2.2 分子印迹合成水凝胶

分子印迹聚合物（MIPS）最初应用于色谱领域，是对模板分子具有选择性亲和力的交联网络。分子印迹聚合物在功能单体聚合之前与模板分析物共同孵育，聚合后除去包埋在模板内的溶剂分离纯化MIP。通过良好的分子间的相互作用和形状互补的协同效应，MIP系统具有多种分析物的选择性亲和力。

传统的分子印迹利用小分子、蛋白质或细胞作为模板，但抗原决定基印迹方法使用一部分或多肽而不是整个分子。整个分子或抗原决定基可以遍布聚合物溶液中，导致大量印迹或者限制在聚合物溶液的界面上，引起表面印迹。

2.3 生物分子封装型水凝胶

除了利用纯粹的合成方法生成分子识别元素，还可以通过共轭或封装在水凝胶网络中。生物分子丙烯酸化且包含在整个聚合过程中，这适用于生物分子在反应介质中可溶且稳定的情况。另外，合成后的修饰可以在水凝胶中修饰识别性的生物分子。这些策略尤其适合蛋白质，因为其精巧的三级结构及在剧烈的聚合条件下可以变性的特点。

在一些情况下，需要生物分子能在水凝胶的孔内自由移动。因此，需要将生物分子在水凝胶的凝胶化前后进行封装。

2.4 酶响应型水凝胶

除了通过共价键或封装将酶整合入水凝胶中，还可以利用多肽-底物连接肽与水凝胶直接作用。连接肽可以耦合治疗药物至聚合物载体中，通过酶降解连接肽释放药物。另外，多肽交联剂可以形成聚合物网络，酶系统性地裂解连接肽，降低有效的交联，增加聚合物膨胀比率，增强分子渗透性。典型的化学方法利用硫醇-冰片烯点击反应进行交联。连接肽已设计成各种可调的酶降解体系如基质金属蛋白酶、胰蛋白酶和弹性蛋白酶。

3.分析物响应水凝胶在传感中的应用

3.1 识别分子印迹聚合物的传感应用

合成水凝胶可以通过整合诱饵分子或分子印迹进行分子识别。一旦水凝胶结合分析物，尤其是利用溶胀或消溶胀进行信号转导时，水凝胶会发生溶胀或消溶胀，这时会有两个明显的变化：体积变化和折射率变化。整合的材料对这些变化灵敏，通过分析物结合来实现信号转导。

图2 甘露糖水凝胶-聚苯乙烯纳米粒子的二维阵列扫描电镜图

3.2 生物分子封装型水凝胶的传感应用

识别分子印迹聚合物特别适用于低成本传感应用和分析物没有已知结合配体的情况。生物分子封闭型水凝胶通常更昂贵，这利用了生物分子良好的识别性质。这些材料，主要的应用领域是利用信号转导，目的是改善传感器的检测限。一些课题组利用大分子单体丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的核酸适配体用于分子印迹。

除了利用生物分子固有的识别性质，生物分子也可以自组装进行准确的配体识别。

3.3 酶包含和酶响应水凝胶的传感应用

酶包含和酶响应水凝胶是分析物响应材料传感应用中非常有用的类型。许多常规检验如酶联免疫吸附检测，依赖酶-底物相互作用产生一个检测信号，如生成一个有颜色的产物。分析物响应型水凝胶的反应酶或防护酶一旦加入分析物可能会产生构象的变化而实现信号的检测。此外，酶处于小体积的水凝胶中，酶的局部浓度高，反而可以实现灵敏检测。

图3 葡糖淀粉酶检测的示意图

4.分析物的捕获和释放用于药物治疗

分析物响应的聚合物已在各种可控或靶向药物运载系统中采用。这些智能材料可以通过网络降解等为特征。最近分析物响应型材料在小分子和蛋白药物运载中进行了广泛应用。

图4 响应型水凝胶药物运载系统的机理图

4.1 识别分子印迹聚合物的药物输送

水凝胶本身在缺乏先进的构造时具有分子相互作用和识别的能力。合成的聚合物与生物标记物或者药物具有良好的静电相互作用、疏水作用和氢键作用。

分子印迹利用大量研究提高智能网络对特定治疗剂的亲和力。随着聚合物-药物的亲和力增强，药物释放持续时间更长。一些原创性的工作通过分子印迹延长眼部给药的持续时间。与利用治疗药物作为印迹模板相比，科研人员可以印上生物标记物促进靶向药物的释放。利用蛋白质或抗原决定基的表面印迹获得在聚合物内材料靶向封装或吸入小分子药物。

图5 抗原决定基印迹聚合物纳米粒子特异性识别p32受体，并运载小分子光敏剂的示意图

4.2 生物分子封装型水凝胶的药物输送

增强聚合物-药物的亲和力用于药物释放的另一个策略是修饰其他的非特异性的目标配体聚合物。此外，生物分子利用物理交联的方法包含在水凝胶网络中。

4.3 酶包含或酶响应水凝胶的药物输送

研究人员可以共轭生物活性的酶至合成或天然水凝胶网络，在生物体内直接与生物标记物作用并通过聚合物网络的物理变化触发药物的释放。另外，在正常的生理环境下酶可以与响应型水凝胶相互作用及修饰。

图6 糖尿病小鼠注射负载胰岛素的葡萄糖响应纳米网络后维持血糖正常水平的时间响应图

4.4 聚合物修饰分子识别的靶向药物输送

结合靶向配体如抗体、核酸适配体或多肽是实现靶向药物输送的一种普遍的方法。配体结合药物运载体后靶向病变组织是一个广泛的研究领域且是大量综述中的唯一话题。虽然本综述主要是突出分析物响应性材料领域的进展，但是如果不突出分析物响应材料和目标配体结合策略的进展就是我们作者的疏忽。

【总结】

作者总结了分析物响应型水凝胶的不同类型，并综述了这些材料在生物传感和药物输送领域的应用。在传感领域，高灵敏度和选择性及低生产成本的潜力使分析物响应型水凝胶在价值导向的医疗时代成为重要的诊断工具。此外，可控的或靶向的药物释放使水凝胶成为新药物管理策略和降低非目标副作用的有吸引力的平台。我们期待创造性和组合的方法应用于水凝胶的设计并继续开发出在传感和药物输送系统中产生巨大潜力的材料。

文献链接： Analyte-Responsive Hydrogels: Intelligent Materials for Biosensing and Drug Delivery (Acc. Chem. Res.,2017,DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00533)

本文由材料人生物材料组邓宏华供稿，材料牛编辑整理。

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