Chem. Rev.最新综述：用于体内成像的纳米材料

【引言】

体内成像无论是在临床检测还是作为研究工具来说对于我们能实时观察体内情况都带来了巨大的便利。造影剂作为一种纳米材料可以使生物体内的生理结构可视化，近年来，研究人员发现纳米材料可以为精准医疗提供高分辨率、高对比度的图像，在成像应用中有至关重要的作用。

近日，来自美国斯坦福大学的Bryan Ronain Smith教授和Sanjiv Sam Gambhir教授（共同通讯）等人基于纳米材料的物理化学组成对其核磁性能、光学、声学性能进行了详尽讨论，并对其性能相关信息在临床前和临床中的应用都进行了评估，同时对其与化学结构相关的安全性、模块性以及关键特性都进行了讨论。相关研究以“Nanomaterials for In Vivo Imaging”为题发表在了2017年1月3日的Chemical Reviews上。

综述总览图

1 简介

近5—10年来，纳米材料又引发了新兴的体内成像技术的飞快发展。化学家与成像科学家紧密的合作对于应用新兴纳米材料处理临床棘手的问题发挥了重要的作用。纳米材料应用于成像技术不仅提高了诊断的灵敏性和专一性，而且增加了造影剂的使用，使得纳米材料在分子成像能力上占据主导地位。另外，纳米材料使得成像更加简单。最近的很多文章都讨论了纳米材料在成像应用中的诸多优势，但是仅仅只是专注于子分类里，例如专属疾病的应用、专属细胞的应用等。本文的主要内容为：1）专注于体内成像的纳米材料 2）阐释纳米材料特殊的物理和化学性能如何应用于体内成像以及潜在的价值 3）讨论实际应用于成像的纳米材料。

无侵害成像最基本的目标就是在体内有疾病的环境里检测和定位指定分子的靶向、路径和生理机能。在基于造影剂的成像中，造影剂产生一种被图像识别的信号，疾病通常在一种造影剂积累在患病位置处而被确认。传统意义上来说，这些药剂有时会同肽、蛋白质、核酸等小分子一起注入全身，在疾病位置处这些药剂聚集在一起，反映在图像上就显现出特有的、不同于正常组织的标记。

化学、生物、临床、工程多学科的交叉研究已经在分子领域取得进展，小分子虽然能够轻松的进入身体甚至细胞中，但是它们不能加载大的有效载荷，不能和治疗方法配合使用，也不能准确和简易地被工程师们构思设计。虽然纳米材料在临床实践中表现出诸多优势，但也因为分子的长时间使用，在临床上的使用仍然比其更受欢迎。本文相信这种趋势会慢慢向纳米材料倾斜。而选择纳米材料主要有以下原因：1）纳米的尺度非常小（1-100nm之间）； 2）靶向结合时潜在的亲和力 ；3）高度可控的物理化学性能，包括尺寸、形状、材料、密度、表明电荷等 ；4）可以加载大的有效载荷 ；5）对于不同图像形态成像时具有分别成像的能力； 6）与治疗方法配合加载合适的药剂。

图1 纳米材料用于体内成像

2 可成像纳米材料

2.1 纳米材料的关键性能

纳米材料用于体内成像要求具有合适的结构以及生物相容性的包衣。而本文重点阐述的是纳米材料本身，所以对包衣化学相关不作陈述。纳米材料基于其物理化学特性有许多关键的性能，在临床检测中，由于造影剂要通过注射进入人体，需要考虑到对人体无副作用，所以无毒是相当重要的。另外，纳米材料需要在有限的时间找到最可能的靶向位置。特别地，纳米材料用于体内成像时必须持续稳定，这样才可以形成稳定的图像便于研究人员观察。

2.2 纳米材料的限制

上文介绍的纳米材料有很多优势，但是在某种程度上也有一定的限制。纳米材料的尺寸有时在进入理想组织中过大，分散到空隙也由于过大很容易占据细胞的位置。另外，纳米材料在使用以后要排出体外。小分子可以通过新陈代谢或者通过肾脏排出体外，但是纳米颗粒必须先降解成组成它的最基本的成分才可以排出。上文提到的纳米材料本身的组成应该是对身体无害的，但是有的构成纳米颗粒的基本成分本身就有毒性。例如含有重金属元素硒、砷的量子团由于它们降解后的产物都有毒性而不能应用于临床上。

2.3 磁性纳米材料

最广泛应用的就是铁基磁性纳米材料。铁经过很长时期的历史发展，相对于其他材料更具安全性的同时，还可以设计出丰富多样的形状和尺寸。尽管氧化铁是铁基成像材料中最普遍使用的成分，但是最近科学家们又探索了各种材料。新材料有高的磁力矩、饱和度和矫顽力，从而改善在成像中造影剂的使用。铁磁纳米材料在占据主要位置的同时，近期又新兴了很多策略。它们不仅可以简单的在造影剂中应用铁磁材料，而且它们本身可以产生图像。应用铁磁成像的几种主要方式包括：

1）磁共振成像（MRI）：是一种无侵害性的、非电离的成像方式，可以提供生物活体的结构、生理、甚至是分子层面的信息。可以更深入地穿过整个身体成像，空间分辨率降到10μm.

2）磁粉成像（MPI）：一种新兴的成像方式，通过非线性的磁性曲线产生纳米颗粒定位的图像，有高的时间和空间的分辨率。

3）磁动力成像：磁动力药剂是典型的超顺磁性纳米材料，具有高的磁化系数。

4）电阻抗成像：这种成像方式的创立是由于在疾病的组织中电阻参数和正常的组织有很大的不同，可以很明显的分别患病部位。

图2 磁性纳米材料用于细胞追踪

2.4 光学纳米材料

相比于核磁成像，光学成像具有更快捷、高产出、更廉价的特点。使用光学显微镜可以达到令人震惊的空间分辨率，是所有成像方式中最高的，达到了纳米级（其他的例如超声成像和CT达到了μm级）。因此，在观察单分子或者生理结构的细节特点例如树突棘时，高分辨率的光学显微镜是唯一的选择，其高分辨率使得它是唯一能在纳米尺度进行观察的方式。

图3  用于癌症的体内荧光团成像

2.5 声学纳米材料

声学成像中最基本的应用就是超声波。超声波技术在穿透较深入的成像时由于安全、廉价、易操作成为软组织成像主要的一种主要方式。但是它在某些方面不能和核磁成像相提并论，它仅仅只能在身体的小范围成像，且不能应用于骨骼、含气器官等。应用于成像产生和检测的超声波的音波频率通常都大于20kHz，临床使用中大于1MHz，通常医生使用超声波时，小孩的频率在2-3MHz，而成人在5-12MHz之间。相应的空间分辨率在0.2-1mm.

2.6 核纳米材料

和磁性纳米材料一样，核基纳米材料可以探测整个人体的图像。因此，可以应用于身体的任意位置，包括骨骼、软组织以及含气器官肺等。 核纳米材料用于成像是由γ成像、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和计算机断层扫描（CT）共同完成。包括放射性纳米材料等。

2.7 适应性纳米材料

许多纳米材料的特点就是化学的设计中的自由性和模块性，适应性纳米材料一个明确的特点就是本质上它们的成像方式不可知，但是不能否认适应性纳米材料固有的成像潜能。作为一种特殊的成像方式，适应性纳米材料可以由许多可成像纳米材料构成，例如荧光团、氧化铁等，适应性纳米材料可以加载到一种或多种用于诊断或治疗的纳米材料中。主要有脂类纳米材料、高聚物纳米材料、硅基纳米材料、天然纳米材料。

图4 脂类纳米材料用于狗癌症处的体内成像

图5 用于体内成像的高聚物纳米材料

3 多功能纳米材料

纳米材料可以轻松地被赋予多种性能是它们关键的优势之一。多功能纳米材料顾名思义拥有不止一种性能，可用于多种图像形态。小分子探针通常需要复杂的有机合成，合成时许多步骤往往要依靠人为想要增加的功能被修改，而纳米材料通常是模块化的，在增加成分时使得图像呈现一个或多个形态需要很小的改变。如果核心的纳米材料能够提供造影剂单一的形态则会更加容易观察。

图6 基于软光刻技术的高聚物纳米材料用于诊断治疗学

4 纳米材料在临床应用的弊端

上文所提到的纳米材料属于临床前纳米材料，并不意味着可以在临床上应用。一方面需要考虑成本以及动机，另一方面归结于大部分纳米医药都有的弊端，也是长期以来一直困扰的问题。例如纳米载体不能像小分子或抗体一样通过扭曲的路径。

图7 药物释放管理诊断治疗纳米材料

5 总结与展望

过去的许多年中科研人员对纳米材料应用于体内成像做了很多努力，推进了人类疾病治疗的历程。本文展示了纳米材料如何在小分子成像中取得的优势，并填补了小分子和大成像药剂的空白。事实上，新兴的纳米材料具有前所未有的成像灵敏性、穿透深度、多峰性。纳米材料的优异性能燃起了行业的期望，履行这些希望最关键的就是权衡纳米材料安全性能、合成效率和在临床上的匹配程度等因素。尽管纳米材料具有很多优势，但是也有相对的弊端，要想使纳米材料在临床上能有完善的应用我们要走的路还很远。

文献链接： Nanomaterials for In Vivo Imaging（Chem. Rev.,2017,DOI:10.1021/acs.chemrev.6b00073）

本文由材料人生物材料组李伦供稿，材料牛编辑整理。

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