Acc. Chem. Res. 蒋兴宇最新综述：小分子表面修饰金纳米颗粒用于生化分析

【引语】

生化分析（biochemical analysis）如今在临床诊断、食品安全以及环境监测等领域发挥着越来越重要的作用。而基于纳米颗粒的生化分析技术随着纳米技术的不断发展也在不断地进步。功能化的纳米颗粒因其独特的物理和化学性质可以加速信号转导、增大信号强度以及实现信号的便捷读取，从而大幅提高生化分析性能。近期，国家纳米科学中心的蒋兴宇课题组在顶级综述期刊Acc. Chem. Res. 上发表题为“Surface Modification of Gold Nanoparticles with Small Molecules for Biochemical Analysis”的综述。该篇综述的主题是总结现阶段金纳米颗粒的修饰策略并阐释如何利用这些表面修饰策略来提高金纳米颗粒介导分析方法的性能。    

综述导览图

1.简介

凭着巨大的比表面积和优异的光、磁以及电学性能，功能化的纳米颗粒可以作为样品预处理的载体、信号识别元素或者信号读出探针而在传感领域存在着广泛的应用。而表面化学是纳米颗粒功能化最主要的工具，特别是在生化分析领域，表面修饰的策略对纳米颗粒介导的分析过程是至关重要的。

众所周知，金纳米颗粒拥有与尺寸、形貌等相关的光学性质。比如溶液中目标诱导的集聚能够促使粒子间等离激元耦合（plasmon coupling）发生，从而导致可见光区域的吸收带移动，表现在宏观上便是依赖于目标物浓度的溶液颜色变化。因此，金纳米颗粒溶液是用于设计可见传感器的绝佳平台。现有的综述大多关注利用聚合物和生物大分子作为金纳米颗粒表面修饰物，而与小分子修饰金纳米颗粒相关的综述却少有出现。包括氨基酸以及巯基化合物在内的小分子物质相比起抗体、酶、多糖等生物大分子具有更简单的结构以及更小的位阻效应，更加容易和可控地在金纳米颗粒表面进行生物偶联。此外，小分子的定向和可亲性（accessibility）可以在不降低生物活性的前提下被准确地控制，因此小分子功能化的金纳米颗粒在生化分析过程中可以变得更加稳定和可重复。

图1 利用小分子功能化金纳米颗粒的表面化学

2.金纳米颗粒的表面化学

2.1 基于点击化学的表面结合（conjugation）技术

点击化学（click chemistry）广泛用于材料科学和生物学的结合应用，比如聚合物的合成、生物偶联（bioconjugation）以及生物成像技术。因为不会影响纳米颗粒的结构，点击化学一直都是非常重要的表面修饰策略。在众多的点击反应类型中，Cu(I)催化的炔烃和叠氮化物（CuAAC）偶极环加成反应（dipolar cycloaddition）是应用最为广泛的。在Cu(I)的催化下，炔烃和叠氮化物的反应可以在温和的条件下快速进行，从而可以用来发展一系列可以裸眼读数的生化分析过程。

图2 CuAAC介导的金纳米颗粒表面化学用于可视化检测

2.2 基于配位识别（coordination-based recognition）的表面修饰

2.2.1 氨基酸介导的表面修饰

通过Au-S键，许多类型的氨基酸都可以修饰金纳米颗粒的表面。并且通过羧基或者氨基，氨基酸还能与金属离子发生强烈的作用。因此，基于银离子可与赖氨酸或精氨酸上的氨基或者羧基进行配位的现象，可将精氨酸修饰金纳米颗粒，再利用银离子引发修饰金纳米颗粒的集聚。此外，半胱氨酸同时拥有巯基、氨基和羧基。这样一来，通过Au-S键，半胱氨酸可以非常容易的与纳米颗粒表面结合，同时又能通过带电基团之间的静电作用将金纳米颗粒集聚起来。

图3 生化分析过程中氨基酸介导的金纳米颗粒表面修饰

2.2.2 巯基化合物介导的表面修饰

螺吡喃（spiropyran）与铜离子之间的螯合作用可以通过紫外光进行控制，因此可以构建螺吡喃-金纳米颗粒来制造基于金纳米颗粒聚集的可实现重置和多样化读取功能的逻辑系统。另外，快速直接探测三价金属离子也是一项非常重要并且极具挑战性的工作。为了克服这项挑战，可以利用两性离子型分子（zwitterionic molecule）修饰金纳米颗粒。因为分子间的两性离子型表面的存在，三价金属离子可以诱发带有颜色变化的纳米颗粒集聚。不仅如此，通过调节酸碱度还能调整三价离子的状态从而实现两性离子型金纳米颗粒的回收再利用。

图4 基于巯基化合物修饰金纳米颗粒的可视化生物传感器

2.3 基于配体交换（ligand exchange reaction）的表面修饰

金纳米颗粒表面修饰策略中的配体交换方法是构建生物传感器的高效策略。这种方法主要用来探测银纳米粒子和一些重要http://www.cailiaoniu.com/wp-admin/post.php?post=62173&action=edit的生化标记物（biochemical markers）。比如说经过末端带有季铵的硫醇修饰后的金纳米颗粒在酸性溶液中可以凭着静电排斥作用而稳定存在，而由于银离子比季铵基团更容易与巯基作用，于是银离子可以取代金纳米颗粒上的季铵基团并导致颗粒的集聚。

图5 金纳米颗粒的配体交换表面修饰策略

3.讨论与展望

基于金纳米颗粒的生化分析具有成为下一代分析技术的潜力，然而目前这一技术依然存在着诸多的问题。为了实现这一新型分析方法从实验室开发到实际应用场景的转变，依然需要做出许多努力：

（1）一系列的表面化学策略包括封端剂（capping agent）及其生物偶联方法在内均需要更进一步的发展，因为这类封端剂能够稳定金纳米颗粒在复杂生物样品环境中的性能，对检测质量的提高至关重要。

（2）为了实现高效、低成本、规模化的金纳米颗粒表面修饰，可引进微流控系统参与产品的生产过程。

（3）新型的纳米材料和新型的反应类型均能为表面修饰提供更多的策略选择，能够促进新型分析工具的出现和发展。

文献链接： Surface Modification of Gold Nanoparticles with Small Molecules for Biochemical Analysis(Acc. Chem. Res., 2017, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00506)

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