Nano Lett.：细胞凋亡转向铁死亡-金属有机网络用于高效的抗癌治疗

【引言】

调节细胞死亡的先进材料对抗癌治疗的发展有着重大的意义。杀死癌细胞，传统的策略是诱导细胞凋亡，但是由于癌细胞的突变，细胞凋亡的途径通常是受阻的。因此，诱导细胞坏死这一策略，可以绕过细胞凋亡的阻力而更好地消除癌细胞。近年来，非典型性程序性死亡途径中的铁死亡，证明可以有效的杀死癌细胞。

【成果简介】

最近，武汉大学张先正教授（通讯作者）等人发现氧化应激调节p53的能力，而且芬顿反应可以诱导金属有机网络（MON）的形成，此网络可以有效封装p53质粒（MON-p53）通过铁死亡/凋亡混合途径彻底清除癌症细胞。作者确认了MON-p53引起铁死亡的详细机制—纳米颗粒可以大大抑制谷胱甘肽合成途径，导致生物膜的脂质过氧化而引发氧化应激触发铁死亡，而且发现MON-p53介导“旁观者效应”进一步敏化癌症细胞进行铁死亡。长期的抗癌实验表明MON-p53治疗不仅可以抑制肿瘤的生长还可以延长肿瘤轴承老鼠的寿命。该成果以“Switching Apoptosis to Ferroptosis: Metal−Organic Network for High-Efficiency Anticancer Therapy”于12月28日发表在Nano Lett.期刊上。

【图文解读】

示意图1  MON-p53介导抗癌治疗的示意图

(Ⅰ) MON-p53 内吞作用。

(Ⅱ) MON引起的芬顿反应。

(Ⅲ) 转染和表达p53蛋白。

(Ⅳ) p53蛋白介导抑制SLC7A11蛋白跨膜。

(Ⅴ) 芬顿反应调节LPO积累，SLC7A11抑制诱导GSH清除引起铁死亡；p53蛋白调控凋亡途径和引起凋亡。

图1  MON-p53的制备和表征图

(a) MON-p53制备的示意图。

(b) PEI/p53 的透射电镜成像图。

(c) MON-p53的透射电镜成像图。

(d-f) PEI-p53介导凋亡的细胞形态图（p53浓度为2ug/ml）。

(g-i) MON-p53介导铁死亡的细胞形态图（p53浓度为2ug/ml）。

图2  MON-p53 诱导铁死亡的相关机制验证

(a) MON-p53诱发铁死亡的推导的机制图。

(b) MON-p53± Fer、Apo、Nec、Aut、DFO、 Glu、Cys、GSH、VC、VE；PEI/p53± Fer、Apo处理后的HT1080细胞存活图。

(c )涂覆PEI/p53和Era的不同金属有机网络处理后的HT1080细胞存活图。

(d) HT1080细胞经ferric chloride 、PEI/p53、Fe(II)-MON-p53、Fe(III)-MON-p53处理后的LPO、 ROS、 NADP+/NADPH 的组分图。

(e) HT1080、SCC-7、 4T1、 COS7细胞经PEI/p53、 MON-p53、 Erastin、 Erastin + Fe(III)处理后的细胞存活图。

(f) HT1080细胞与PBS、PEI/p53、 MONP、MON-p53共孵育后的红色染料BODIPY-C11染色的LPO成像图。

图3  MON-p53介导的“旁观者效应”验证实验

(a) TA、GA、EG、 EGCG、EA based MON-p53处理后的HT1080细胞的DCFH-DA检测成像图。

(b) HT1080细胞在氧化应激下经TA、GA、EG、 EGCG、EA based MON-p53处理后的DCFH-DA检测成像图。

(c) TA、GA、EG、 EGCG、EA based MON-p53处理后的HT1080细胞存活图。

(d) HT1080细胞经TA、GA、EG、 EGCG、EA based MON-p53处理后LPO, ROS, NADP+/NADPH 组分图。

(e) Boyden小室分析检测示意图。

(f) 下室MON-p53处理的HT1080细胞，上室共孵育/未共孵育NS、PBS、 PEI/p53、MON-p53预处理的HT1080细胞  不同时间段的细胞相对存活图。

(g) HT1080细胞经PBS、PEI/p53、MON-p53、MON-p53 + SOD、MON-p53 +catalase处理后的LPO组分图。

(h)HT1080细胞经不同试剂处理后的NADPH组分图。

图4 肿瘤轴承老鼠的抗癌实验

(a) 注射Era、MONP、DNA后HT1080肿瘤轴承老鼠的存活率曲线图。

(b) 25天，老鼠HT1080肿瘤体积大小曲线图。

(c) 10天、20天、30天时的HT1080肿瘤轴承老鼠的成像图。

(d) 外周血循环肿瘤细胞、肺转移和肝转移都具有很高转移的4T1-GFP肿瘤轴承老鼠的荧光成像图。

【展望】

MON-p53能促进细胞内氧化应激能力，减少血液转移、肺转移和肝转移。引起铁死亡的纳米颗粒可以绕过传统抗癌试剂的耐药性，为提高传统癌症治疗效果提供一种新的视角。

文献链接：Switching Apoptosis to Ferroptosis: Metal−Organic Network for High-Efficiency Anticancer Therapy (Nano Lett., 2016, DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b04060)

本文由材料人生物材料组邓宏华供稿，材料牛编辑整理。

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