Chem. Soc. Rev. 施剑林综述：二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束——多功能诊疗平台

引语

作为有机-无机杂化体系的成员，二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物（silica/organosilica cross-linked block copolymer）胶束以其优异的自组装性质、高度的稳定性及易于表面改性等特点正吸引着越来越多的研究关注。近期，国际著名综述期刊Chem. Soc. Rev.发表题为” Silica/organosilica cross-linked block copolymer micelles: a versatile theranostic platform”的迷你综述文章（tutorial reviews）。该篇综述的通讯作者为中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林研究员和华东理工大学的李永生教授，其中华东理工大学为第一单位，而施剑林同时是华东理工大学的特聘教授。全篇综述聚焦基于两亲性嵌段共聚物自组装以及硅烷（silane）水解缩聚（hydrolysis&condensation）的二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束的研究进展，这些研究内容包括胶束的设计合成与生物医学应用。

综述导览图

1. 概况

一般来说，两亲性嵌段共聚物胶束由可装载不溶于水的抗癌药物或疏水的功能化纳米颗粒的疏水性内核以及保证胶束分散稳定的亲水性外壳组成。然而胶束体系容易在临界胶束浓度（CMC）瞬间解离，直接影响材料在体内的生物应用。针对这一问题，传统的解决方法是利用有机小分子等交联剂将内核或外壳进行交联处理从而起到稳固胶束结构的效果。但是这些有机小分子有着毒性和低性价比等缺点，阻碍了其大规模的生产和生物医学应用。

施剑林

而说到氧化硅基材料，特别是纳米结构二氧化硅材料包括单分散二氧化硅颗粒、二氧化硅包覆的功能化纳米颗粒以及介孔二氧化硅纳米颗粒等材料，有着诸如制备方法简便、粒径可调、稳定的化学性质、温和的表面功能化以及具有广泛的应用前景等优势。凭借这些优势和特点，氧化硅基材料在现代纳米材料中占据着非常重要的地位。然而，与此同时，对客体分子/纳米颗粒的低装载量、在生态环境中的长期稳定性以及潜在的生物毒性等依然是阻碍材料临床转化的挑战。

图1 二氧化硅/有机硅交联两亲性嵌段共聚物胶束

为了弥补有机交联胶束和无机硅基纳米颗粒的不足，通过结合两亲性共聚物和二氧化硅/有机硅，由疏水高分子内核、二氧化硅/有机硅交联外壳以及亲水性聚合物环（polymeric coronas）组成的二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束被研究人员大量的研究和开发出来。相比传统的有机共价交联，二氧化硅/有机硅交联策略主要有四个优势：（1）温和环境下相对快速的交联过程；（2）对内核包裹成分的泄漏产生有效的扩散势垒；（3）对相对严苛的胶束外部环境有较好的承受能力；（4）胶束表面有高密度的活性位点可以进行进一步的改性。

2. 设计与合成策略

这个部分将介绍三种二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束的设计与合成策略。这三种胶束分别是：非离子聚环氧乙烷（PEO）基二氧化硅交联胶束、阳离子二氧化硅交联胶束以及阴离子聚丙烯酸（PAA）基二氧化硅/有机硅交联胶束。

在PEO基嵌段共聚物胶束中，PEO链作为亲水性外壳，而诸如聚苯乙烯（PS）和聚环氧丙烷（PPO）等作为疏水内核。这种嵌段共聚物胶束通常被用来作为制备介孔二氧化硅材料的造孔模板，其中较为普遍的胶束被称为F127（PEO₁₀₆-b-PPO₇₀-b-PEO₁₀₆）。为了避免胶束间的聚集，通常会加入有机硅终止剂通过阻止硅烷的不间断缩聚来实现PEO的部分交联，从而提高纳米颗粒的单分散稳定性。此外，在二氧化硅交联的F127胶束中可引入磁性纳米颗粒，由此制备的纳米材料可表现出高度的生物相容性、物理化学稳定性以及良好的磁性，可发展为具有广泛应用的生物医学纳米载体系统。

图2 二氧化硅交联F127胶束的制备与表征

相比起非离子嵌段共聚物，离子型嵌段共聚物的二氧化硅交联是基于带电嵌段有机物与二氧化硅之间的静电反应。2007年在JACS上首次报道了将二氧化硅沉淀在PDMA嵌段里形成阳离子嵌段共聚物PDPA-b-PDMA胶束。随后，利用不同相貌（薄层、圆筒、球体）的二氧化硅交联的阳离子PDMAEMA-b-PS胶束来制备了一系列的二氧化硅纳米结构（类层状、管状、空心球状）。这进一步扩展了功能化无机二氧化硅基纳米结构的形貌种类。

除了以上两种胶束，作为典型的阴离子双嵌段共聚物，PS-b-PAA双嵌段共聚物的自组装行为和生物医学应用已经在过去二十年被深入研究过。与之前的二氧化硅交联技术不同，在二氧化硅/有机硅交联PS-b-PAA嵌段共聚物胶束中，氨基和巯基是在交联过程中被接枝在胶束表面。另一方面，这种阴离子胶束的粒径可以控制在100nm以下，增强纳米颗粒在体内的循环时间从而避免被肝的功能系统轻易地清楚出体内，更有利于控制尺寸依赖的生物响应。

3. 生物医学应用

与传统的缺乏嵌段共聚物成分氧化硅基纳米颗粒相比，二氧化硅/有机硅交联胶束拥有不同的负载量，因此不同功能的纳米颗粒和不同性质的分子可以被吸收进胶束中，从而形成一系列多功能二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束。而这些胶束具有优异和可控的药物递送性能、优化的生物成像能力以及增强的肿瘤治疗效力。

表1 多功能二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束的生物医学应用

在众多的载体系统中，两亲性嵌段共聚物因为同时具有疏水性内核和亲水性外壳而被认为是最具前景的药物递送囊泡系统之一。这一结构能够提高疏水药物的负载效率以及实现可控释放。例如在最近，有文章就对具有超小水合动力学粒径的二氧化硅交联PEO₁₃₂-PPO₅₀-PEO₁₃₂胶束进行诸如生物分布、排泄等生物学效应进行了系统性研究，为该种胶束的临床转化提供了有力的支持。

与药物递送相比，生物成像是非常有效的医学诊断工具。二氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束在生物成像领域的应用包括磁共振成像、荧光成像以及多模态成像。拿磁共振成像来说，一大挑战就是在尽量降低剂量的条件下增强氧化铁基磁共振对比剂的横向驰豫率。而利用二氧化硅/有机硅交联胶束包覆多种疏水性磁性纳米颗粒是比较典型和有效的方法。不仅仅是作为T₂加权磁共振对比剂，二氧化硅交联胶束也可以被作为包载T₁磁共振对比剂的有效支持物。此外，针对荧光成像中常常存在的荧光染料光稳定性差等问题，利用无机氧化硅或者聚合物基质来包覆或者改性染料从而改善荧光性能被认为是比较有效的方法。不少研究认为，功能化荧光分子与二氧化硅/有机硅交联胶束的合理结合不仅能够促使油溶性有机染料发生亲水-疏水性转变，还能提高有机染料的荧光稳定性。最后，二氧化硅/有机硅交联胶束也为多模式成像提供了很好的平台。与其他平台比较，二氧化硅/有机硅交联胶束可以提供相对来说更多的空间和锚位点，以及对共负载物更强的包载稳定性。目前见诸报道的以二氧化硅/有机硅交联胶束为平台的多模式成像主要有磁共振/荧光成像以及磁共振/荧光/CT成像等。

图3 PEG化的有机硅交联磁性PCL-b-PAA胶束的结构示意图、表征及其体内T₂加权磁共振成像评估

最后，二氧化硅/有机硅交联胶束在成像引导的肿瘤治疗过程中也扮演着重要的角色。利用二氧化硅/有机硅交联胶束的固有优势，研究人员开发出的基于新型二氧化硅/有机硅交联胶束的纳米诊疗平台可以促进实现成像引导的肿瘤治疗技术。比如利用金壳包覆的磁性胶束可以实现体内T₂加权磁共振成像与金壳光热性能治疗癌症的结合。除了光热治疗，还有研究报道了利用二氧化硅/有机硅交联囊泡来增加纳米材料在高强度聚焦超声（HIFU）的条件下的稳定性和消融肿瘤效率。

图4 金壳包覆的有机硅交联磁性PS-b-PAA胶束的结构及其成像引导的光热治疗肿瘤的评价表征

4. 总结和展望

这篇评述主要综述了二氧化硅/有机硅交联剂和两亲性嵌段共聚物的协同结合以及一系列具有磁学、光学、声学等功能的多功能氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物纳米复合材料。为了提高氧化硅/有机硅交联嵌段共聚物胶束在生物医学领域的应用，氧化硅/有机硅交联胶束的性质、结构和形貌的关系需要被更加深入的研究和了解。随着材料科学、化学和生物医学的发展，多功能氧化硅/有机硅交联胶束的性能将会得到进一步提高，对其的实验研究评估也会变得更加广泛。不仅如此，更加先进的杂化胶束材料对纳米药剂的临床转化起到了有力地推动作用，能够为人类战胜疾病、提高健康状况作出积极的贡献。

文献链接：Silica/organosilica cross-linked block copolymer micelles: a versatile theranostic platform (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00495D) （文献全文PDF已上传至材料人生物材料交流群124806506）

本文由材料人编辑部生物材料小组nanoCJ整理编译，点我加入材料人编辑部。

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