苏州大学Nature子刊：纳米粒子光热治疗辅助免疫疗法对肿瘤的高效治疗

【引言】

提高肿瘤治疗方法的特异性和低毒性，进一步抑制肿瘤扩散以及复发，一直是肿瘤治疗努力的方向，而传统的化疗和放疗仍然存在这些不足。近来，随着对肿瘤及其相关免疫体系的深入了解，免疫疗法受到越来越多的研究关注，将最有希望成为下一代肿瘤治疗手段。然而直到如今，大多数免疫治疗法仍存在成本高，个体治疗反应差异大等不足。

【成果简介】

最近，苏州大学刘庄教授（通讯作者）团队通过乳液法制备了由PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)封装的ICG（吲哚菁绿，光热治疗材料）和R837（咪喹莫特，免疫辅助）的纳米材料，用于消除原癌肿瘤，辅助免疫疗法抑制肿瘤扩散，并产生免疫记忆效应抑制肿瘤复发。该PLGA-ICG-R837纳米复合材料，受到近红外光触发，首先对肿瘤部位进行光热治疗，将激发释放肿瘤相关的抗原与载入纳米粒子的R837相互作用，产生强烈的免疫反应，并促进anti-CTLA4 检查点阻断免疫治疗。这种治疗方法使实验小鼠在治疗40天内消除了原癌肿瘤，并产生一个强烈的免疫记忆效应，有效的抑制肿瘤复发。在这个工作中，光热治疗后的肿瘤细胞会被激发释放肿瘤相关抗原，促进免疫治疗效果，这种免疫辅助的纳米粒子展示了像疫苗一样的功能，有效治疗原癌肿瘤的同时，免疫记忆效应也有效的抑制了肿瘤的复发。

【图文导读】

图1 纳米粒子PLGA-ICG-R837的形成及其免疫激活的能力

(a)PLGA-ICG-R837的纳米粒子的肿瘤免疫响应的机制。

(b)PLGA-ICG-R837的纳米粒子的粒径分布。

(c)PLGA-ICG-R837和PLGA- R837材料的紫外-可见光-红外吸收光谱，表明ICG成功被PLGA修饰。

(d)D细胞（CD80+,CD86+）在活体BALB/C 小鼠淋巴管中的成熟。

CD86+：表达于树突状细胞、单核细胞、记忆T淋巴细胞、及活化T淋巴细胞。他属于免疫球蛋白超家族，其配体是CD28和CD152（CTLA4）。

CD80+：表达于活化B淋巴细胞、活化T淋巴细胞、巨噬细胞、及树突状细胞。他属于免疫球蛋白超家族，其配体是CD28和CD152（CTLA4）。

图2 纳米粒子PLGA-ICG-R837光热治疗后的免疫响应

(a)分别注射PLGA-ICG-R837, PLGA-ICG, 和PBS的小鼠在808nm激光照射下的红外热成像。

(b)随着808nm激光照射肿瘤部位的温度变化。

(c)单独手术治疗后，D细胞的成熟。

(d)手术及注射PLGA-ICG后，D细胞的成熟。

(e)注射PLGA-ICG并光辐照治疗后，D细胞的成熟。

(f)手术及注射PLGA-ICG-R837后，D细胞的成熟。

(g)注射PLGA-ICG-R837并光辐照治疗后，D细胞的成熟。

(h)不同治疗手段下D细胞成熟百分百。

(i)不同治疗手段治疗下，细胞因子在血清中含量随时间的变化。

(i),(j),(k)分别为三只不同测试小鼠的细胞因子含量。

图3 PLGA-ICG-R837光热治疗对CTLA-4免疫治疗治疗效果的增强

(a)PLGA-ICG-R837光热治疗和CTLA-4结合的治疗法对肿瘤生长的抑制示意图。

(b)接种4T1细胞（乳腺癌细胞）的各组小鼠在不同治疗后，肿瘤的生长曲线。

(c)接种CT26细胞（结肠癌细胞）的各组小鼠在不同治疗后，肿瘤的生长曲线。

(d)不同治疗方法下，接种荧光标记的4T1细胞各组小鼠不同时间的活体成像，追踪了肿瘤扩散的情况。

(e)接种扩散4T1细胞的各组小鼠的不同治疗下的存活率。

(f)接种4T1细胞在本征癌症扩散下不同治疗的存活率。
结合了PLGA-ICG-R837光热治疗的CTLA4免疫治疗，表现出对肿瘤生长及扩散的强烈抑制作用。

图4 治疗机制研究

(a)典型的流式细胞仪图。展示了不同治疗手段组在继发癌症后的T细胞水平。

(b)典型的流式细胞仪图，展示了治疗后CD4+FoxP+ T细胞百分比。

(c)CD8+ 杀伤T细胞，CD4+FoxP-效应T细胞，和CD4+FoxP+调节T细胞的比例。

(d)在不同治疗手段下，CD8+CTL和Treg（调节性T细胞）比率，CD4+效应 T细胞和Treg（调节性T细胞）比率
明显结合了CTLA4免疫治疗的PLGA-ICG-R837光热治疗，这些比率增加，从而免疫治疗效果得到增强。

图5长时免疫记忆效应

(a)结合了PLGA-ICG-R837光热治疗的CTLA4免疫治疗对肿瘤复发抑制的示意图。

(b)接种40天内消除后，再次接种肿瘤后肿瘤的生长曲线。

(c)不同治疗手段下，记忆T细胞（Tem）比例的对比分析。

(d)不同治疗方法下，细胞因子IFN-γ的含量水平分析。

(e)不同治疗方法下，细胞因子IFN-α的含量水平分析。

图6静脉注射纳米粒子实现光热治疗触发的免疫治疗

(a)动物实验设计的示意图

(b)接种CT-26细胞的小鼠注射PLGA-ICG-R837后，随着时间的活体成像

(c)PLGA-ICG-R837纳米粒子在循环系统中的浓度随着时间的变化。

(d)PLGA-ICG-R837注射治疗后，随时间变化的小鼠红外热成像。

(e)PLGA-ICG-R837注射治疗后，肿瘤温度随时间的变化

(f)不同治疗方法下，继发肿瘤的生长曲线。

文献链接：Photothermal therapy with immune-adjuvant nanoparticles together with checkpoint blockade for effective cancer immunotherapy (Nat. Commun.，2016，DOI: 10.1038/ncomms13193)

本文由材料人生物材料小组AntiLy供稿，材料牛编辑整理。

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