Chem. Soc. Rev. 陈小元综述：克服光动力学疗法的阿喀琉斯之踵

引语

光动力疗法（PDT）在诸如病毒性感染以及恶性肿瘤等疾病的治疗上已经有广泛的应用。然而，激发光对组织的穿透限制（tissue penetration）却成为了PDT临床应用发展的“阿喀琉斯之踵”。为了克服这一限制，科学家们发展了一种新型的深层光动力学疗法（deep PDT），并将这一疗法用于更加根深蒂固的疾病的有效治疗。2016年9月26日，英国皇家化学学会的Chem. Soc. Rev. 在线刊登了美国国立卫生研究院陈小元教授和深圳大学医学部生物医学工程学院黄鹏特聘教授（共同通讯作者）等的文章，题为“Overcoming the Achilles’ heel of photodynamic therapy”。这篇综述的主要内容包括：介绍了深层PDT的基本概况；探讨了深层PDT的特色应用；最后还对深层PDT技术作了总结和展望。

综述导览图

1. 概述

对人类来说，癌症目前依然是最致命的疾病之一，每年因为癌症而死亡的人数已经能够以数百万计。传统的化学疗法和放射疗法因其严重的副作用而受人诟病，光动力学疗法则具有特异的时空选择性以及对人体相较而言最小的侵害等特点，是新兴的癌症治疗方案。

一般来说，光敏剂（PS）、光源以及组织氧是PDT最重要的组成部分。其中PS在相应光激发下，能够将自身激发态能量转移给周边的氧气，从而产生活性氧导致癌症细胞死亡并最终到达治疗癌症的目的。根据作用机理，PDT作用路径可分为两种类型，如图1所示。类型I利用自由基与三线态氧（³O₂）或水反应可分别生成超氧阴离子（O₂^●-）或氢氧自由基（OH^●）；而类型II则是将周边的³O₂转变成具有细胞毒性的单线态氧（¹O₂）。

图1 PDT的两种光化学反应机理（类型I和类型II）。

除了氧气，激发光源的组织穿透深度是PDT的另一个关键因素。众所周知，不同的组织之间的吸收和散射性质是不同的。对于大多数组织来说，长波近红外光（NIR）的穿透深度比短波紫外-可见光（UV-Vis）的穿透深度要高出2倍以上。但是在传统PDT中，光敏剂一般是由紫外-可见光激发，因此较差的组织穿透力也成了传统光动力学疗法的“阿喀琉斯之踵”。值得庆幸的是，基于荧光共振能量转移（FRET）的多功能化纳米复合材料已经被开发出来用于由NIR/X射线激发的深层PDT。

图2 传统PDT与深层PDT的比较

2. 光敏剂的分类和特点

理想的光敏剂材料应该具有高效的单重态-三重态系间传递（intersystem crossing）能力、极低的非光照毒性（dark toxicity）、对正常组织的光毒破化最小化以及在长波范围的最大化吸收能力等特点。目前，PSs主要可以分类成有机PSs和无机PSs两种类型。其中，有机PSs一般参与类型IIPDT。而有些无机PSs则可以通过水分子产生氢氧自由基从而在缺少氧气的情况下参与类型I光化学过程。因此，不同类型的PSs可以适用于不同的PDT过程，尤其是无机PSs在治疗乏氧肿瘤方面具有极高的价值。

表1 典型的PSs

3. 直接激发的深层PDT

在近红外（NIR）波长范围（700nm-1100nm）拥有最大吸收的PSs能够被近红外光直接激发用于深层PDT。此外，双功能化的PSs在紫外-可见光区域表现为单光子吸收（OPA），而在近红外区域则表现为双光子吸收（TPA），意味着这种PSs在短脉冲高强度近红外激光辐照下也能够产生ROS。所以近红外OPA和TPA光敏剂均能被用于由NIR直接激发的深层PDT。因此相应地，直接激发方式又分成单光子激发（OPE）和双光子激发（TPE）。目前的研究显示，只有少数几种OPA光敏剂能够根据OPE产生ROS，而针对利用飞秒脉冲NIR激光的TPE开发出的TPA光敏剂种类已经颇具规模。目前直接激发技术也存在着ROS产率过低以及高功率激光辐照容易造成热损伤等缺点。

图3 NIR OPE-PDT和NIR TPE-PDT的比较

4. 间接激发的深层PDT

除了PSs的直接激发外，基于荧光共振能量转移（FRET）的间接激发是深层PDT的另一种选择。在这一激发策略中，光转换纳米颗粒的发射光谱必须与PSs的吸收光谱相互重叠。如表2所示，目前整合纳米颗粒和PSs的方法主要有物理吸附、共价偶联和表面包覆三种方法。基于这三种方法，一系列的多功能纳米复合材料被合成出来用于由近红外光、X射线或者自发发光（self-luminescence）间接激发的深层PDT。对于近红外激发来说，目前包括有机TPA染料、无机TPA光敏剂以及上转换纳米颗粒（UCNPs）等光转换材料已经被用于将单光子/双光子近红外光转换成紫外-可见光以便激发PSs。对于X射线激发来说，主要有闪烁纳米颗粒（SCNPs）以及余辉发光纳米颗粒（PLNPs）可用于X射线到光敏剂的能量转移。此外，不同于前两种激发是外部激发，一些自发发光材料能够实现生物发光、化学发光或者切伦科夫发光（Cerenkov luminescence）的持续发射，从而激发PSs。这一手段可以克服激发光源的组织穿透限制并且可能实现长期治疗作用。

表2 纳米颗粒与光敏剂整合的主要方法

相比于直接激发，间接激发PSs的PDT有以下几个优点：一、通过光转换纳米颗粒，PSs可以被高效递送到肿瘤区域；二、多种激发光源增加了组织穿透能力；三、不管是常氧肿瘤还是乏氧肿瘤均能通过类型IPDT来实现高效治疗。

图4 直接激发和基于FRET间接激发的深层PDT比较

5. 深层PDT的重要应用

对深层PDT的研究不仅体现在新型材料的合成和制备上，近年来也着力于发展诊治应用上。包括细胞器靶向深层PDT、乏氧深层PDT和深层PDT参与的多模式协同治疗等特色应用均被研究人员开发出来。以细胞器靶向治疗为例，目前已经有细胞核靶向深层PDT和线粒体靶向深层PDT等治疗方案。而针对乏氧深层PDT，目前主要利用肿瘤氧化（tumour oxygenation）和类型IPDT来进行治疗。

图5 深层PDT的特色应用

鉴于单PDT治疗模式固有的内生缺陷对完全根除实体瘤的限制，近年来越来越多的研究关注于多模式协同治疗策略，亦即将深层PDT与其他治疗模式相结合。这些多模式治疗不仅能够弥补各自治疗方法上的缺陷，还有可能实现协同及额外的治疗效果。

图6 一种UCNP介孔氧化硅纳米药物的多模式协同治疗

6. 总结与展望

图7 深层PDT的未来发展

PDT作为一种非入侵性、损伤小以及ROS介入的光治疗工具，在人类对抗癌症的道路上扮演着越来越重要的角色。为了克服组织穿透限制，增加治疗效果，深层PDT技术被开发出来用于顽固肿瘤的治疗。即便深层PDT在材料和应用上都已经出现大量的研究，深层PDT的临床应用依旧处于最初级的水平，因此，为了优化深层PDT以便加速转化应用，以下的几个问题是亟待解决的：

首先，对于直接激发的深层PDT来说，要解决ROS的产率以及PSs在肿瘤区域的富集等问题；

其次，对于间接激发的深层PDT来说，要解决激发光源对正常组织造成的热损伤以及自发发光效率等问题；

再次，要关注类型IPDT与其他治疗方式相结合的多模式治疗；

最后，针对原位肿瘤的体内深层PDT治疗是临床前评价所必须要完成的工作。

文献链接：Overcoming the Achilles’ heel of photodynamic therapy (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00616G)（文献全文PDF已上传至材料人资源共享交流群 425218085）

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