顶刊动态 | Nature子刊/AM等生物材料前沿最新科研成果精选【第18期】

本期精选预览：Angew. Chem. Int. Ed. 中科院长春应化所：铜离子（Cu2+）与石墨相氮化碳（g-C3N4）结合产生活性氧和减少谷胱甘肽以改善光动力治疗；JACS 硼酸：受生物启发得到的增强荧光 NADH探针灵敏度和选择性的策略；ACS Nano 抗微生物团簇：Ag纳米团簇与达托霉素结合；ACS Nano 亲水改性的金（111）上形成有序磷脂单层；ACS Nano 重复性摄入白炭黑通过独特的构效关系以及生物持久性导致肺部纤维化作用；Adv. Mater. DNA组装的金纳米棒超结构调控药物的负载和释放；ACS Nano 多功能磁性脂质体的有序可控释放；Adv. Mater. 红色荧光团有机纳米微颗粒用来评估血脑屏障的损坏程度；Angew. Chem. Int. Ed. 上转换纳米粒子解决活细胞内蛋白质的相互影响；Nano Lett. 微流体生产的胶原蛋白纤维展现优异的机械性能；Adv. Mater. 可用于微创手术的超分子金属生物黏合剂；Nat. Nanotech. 一维DNA凝聚。

1、Angew. Chem. Int. Ed. 铜离子（Cu2+）与石墨相氮化碳（g-C3N4）结合产生活性氧和减少谷胱甘肽以改善光动力治疗

图1 g-C3N4作为光敏剂用于光动力治疗以及Cu2+- g-C3N4协同作用图解

石墨相氮化碳（g-C3N4）在光动力治疗中用作光敏剂以产生活性氧（ROS），但是它的治疗效率还不尽人意。其中最大的难点在于癌症细胞谷胱甘肽（GSH）的过分表达，使得ROS在到达靶心位置前消耗殆尽，影响光动力治疗的效果。

近日，来自中科院长春应化所的任劲松研究员（通讯作者）和曲晓刚研究员（通讯作者）等人发现Cu2+与GSH共现可以通过金属还原反应提高催化效率，Cu2+限制磷脂酰乙醇胺中的胺与过氧化氢（H2O2）发生反应增加ROS的浓度。通过这种金属离子与光敏剂发生氧化还原反应使得GSH的降低从而提高了癌症治疗的效率。

文献链接：Copper(II)–Graphitic Carbon Nitride Triggered Synergy: Improved ROS Generation and Reduced Glutathione Levels for Enhanced Photodynamic Therapy（Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1002/anie.201605509）

2、JACS 硼酸：受生物启发得到的增强荧光 NADH探针灵敏度和选择性的策略

图2 （A）酶催化荧光探针与目标分子的反应（B）收酶催化反应设计的荧光探针

荧光探针是识别生物分子的重要工具，但是由于某些分子的结构非常非常复杂，用具备灵敏度和选择性的小分子荧光探针来检测他们还非常困难。

最近，新加坡国立大学的Young-Tae Chang（通讯作者）等人受到酶催化反应的启发设计了一种结合-反应两步法来提高荧光探针的灵敏度和选择性。他们将硼酸与荧光物质相连，用硼酸来与 NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤酸二核苷酸）结合，加速了荧光物质与NADH之间的反应，从而提高了灵敏度和选择性。使用这种策略他们不仅得到了一种保健产品中NADH的含量，还评估了活细胞中NADH的水平，因此，这种策略不但有助于研究NADH在生物系统中的作用，还能用来检测其它的复杂生物分子。

文献链接：Boronic Acid: A Bio-Inspired Strategy To Increase the Sensitivity and Selectivity of Fluorescent NADH Probe（JACS，2016，DOI：10.1021/jacs.6b05810）

3、ACS Nano 抗微生物团簇：Ag纳米团簇与达托霉素结合

图3 （a）AgNCs（黑线）与D-AgNCs（红线）的光吸收（实线）和光激发（虚线）光谱（b）AgNCs和D-AgNCs的粒径分布

达托霉素是仅存的少数能抗击多重耐药性细菌的药物，目前细菌对它的抵抗能力还很差，但是在增加，并且在临床应用时它的使用时间要超过20小时。高剂量、治疗时间长加上杀菌机制单一，是细菌发展出耐药性的通常原因，所以可以预见达托霉素的抗菌效果会越来越差。

最近，新加坡国立大学的Magdiel I. Setyawati（通讯作者）、David Tai Leong（通讯作者）和 Jianping Xie（通讯作者）等人报导了一种将Ag纳米团簇（AgNCs）与达托霉素通过共价键结合起来的抗菌药物（D-AgNCs），D-AgNCs能有效破坏细菌的细胞膜使自己能够很容易进入细胞内，随后破坏细菌的DNA。D-AgNCs的效果比用等量Ag和达托霉素混合物的效果好，这归功于在D-AgNCs中Ag和达托霉素紧紧挨在一起，增强了它们的协调作用。

文献链接：Antimicrobial Cluster Bombs: Silver Nanoclusters Packed with Daptomycin（ACS Nano，2016，DOI：10.1021/acsnano.6b03862）

4、ACS Nano 亲水改性的金（111）上形成有序磷脂单层

图4 POPC以及3-MPA在金（111）面成形的形态示意图

磷脂分子是细胞膜的重要成分，这种物质的长度通常在2-3纳米，拥有一个亲水头基团以及两条疏水碳链。长期以来，研究人员一直希望能够在埃米尺度上观察相互之间发生反应的单个磷脂分子的特征。现有的显微学，包括作为观察生物大分子首选的扫描探针技术（STM）和原子力显微技术（AFM），都需要以平整、刚硬的固体表面作为操作平台。

日本理化学研究所 T. Yamada（通讯作者）团队构想了通过溶液与磷脂的疏水作用促使亲水改性的金（111）表面和磷脂分子亲水头之间能够相互靠近的实验思路。根据这个设计思路，研究人员用3-巯基丙酸（3-MPA）改性金（111）面，并将其浸没在卵磷脂POPC纳米颗粒悬浮液中。在其后的电化学STM表征过程中，研究人员观察到了3-MPA在金表面形成单层、POPC囊泡融合的痕迹以及POPC单层在金表面形成环状以及橡胶圈状特征形貌。

文献链接：Permanent excimer superstructures by supramolecular networking of metal quantum clusters（ACS Nano，2016，DOI: 10.1021/acsnano.6b03421）

5、ACS Nano  重复性摄入白炭黑通过独特的构效关系以及生物持久性导致肺部纤维化作用

图5 鼠科动物肺部对不同白炭黑剂量管理的肺病评估

气相二氧化硅（fumed silica）又称白炭黑，是用途广泛的气溶胶材料。根据美国FDA的定义，一般认为合成的非晶硅（SAS）诸如白炭黑、硅凝胶等均是“安全可靠（GRAS）”的。然而近来的研究发现，如果将不同种类的SAS在构效关系（SAR）层面上进行比较的话，白炭黑在产品安全上会表现出与其他SAS截然不同的物理化学性质。更进一步地说，在如工厂车间等公共场所重复性地暴露在活性白炭黑环境中是否有可能提高患上慢性肺病的风险？

加州大学洛杉矶分校的T. Xia（通讯作者）和A. E. Nel（通讯作者）等人比较了白炭黑单剂量和重复性剂量管理对鼠科动物肺部损伤以及NLRP3活性的影响。实验证明剂量管理方式的差异能够诱导亚慢性肺部损伤出现与否。此外，通过掺杂钛元素，白炭黑对身体的有害作用将被有效地减轻。

文献链接：Repetitive Dosing of Fumed Silica Leads to Profibrogenic Effects through Unique Structure–Activity Relationships and Biopersistence in the Lung（ACS Nano，2016， DOI: 10.1021/acsnano.6b04143）

6、Adv. Mater. DNA组装的金纳米棒超结构调控药物的负载和释放

图6 核-卫星结构药物载体设计的一般步骤

近年来，关于生物系统与纳米颗粒相互作用的研究对靶向癌症的药物载体的化学设计提出了新的挑战。这些新的研究表明颗粒尺寸、形状以及表面化学都会影响颗粒与生命机体的作用。结合这些基础研究认识，利用DNA组装发展纳米颗粒超结构是近来颇受关注的新型运载系统。然而，为了符合临床应用的要求，掌握如何调控超结构中的DNA和纳米颗粒的结合来最优化癌症治疗效果是必须要攻克的难题。

多伦多大学的W. C. W. Chan（通讯作者）教授课题组的研究人员在先前“核-卫星”超结构的设计基础之上，通过光热激发来控制连接链（linker）的热学足额变性从而达到调控药物释放速率的目的。实验表明这种光热触发快速释放的方法比无激光处理的治疗效果高出2.1倍。这项研究为以DNA-纳米颗粒超结构组装技术为基础的生物医学应用提供了新的策略。

文献链接：Tuning the Drug Loading and Release of DNA-Assembled Gold-Nanorod Superstructures（Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201600773）

7、ACS Nano 多功能磁性脂质体的有序可控释放

图7 功能化DDS的有序控释机理

纳米医学被认为是实现早期个体诊断和精准治疗的技术的希望。如何实现多种治疗剂活性成分的同时或者有序传递是纳米医学领域的主要挑战之一。克服这一挑战需要构建和设计复杂的器件和系统。多种功能复合的超分子自组装合成方法简单易行，结构调控能力突出，是理想的药物运输系统（DDS）。

佛罗伦萨大学的D. Berti教授（通讯作者）团队通过简单的自组装方法构建了具有脂质/DNA/超顺磁纳米颗粒纳米结构化构造的药物运输系统。这个系统包括脂质体支架以及DNA拉链（DNA zipper）两种载体，另外还有两种位置不同的磁性纳米颗粒作为磁驱动释放的触发器。这种系统最大的特点是通过改变交变磁场的频率可以实现治疗性寡核苷酸（therapeutic oligonucleotide）或者药物的有序释放。在该项工作中，磁性纳米颗粒在低频交流电场中的有效控释已经被成功证明。但是研究人员依然需要后续的血清以及活体实验来检测这种系统的稳定性和释放特性。

文献链接：Multifunctional Magnetoliposomes for Sequential Controlled Release（ACS Nano，2016，DOI: 10.1021/acsnano.6b03194）

8、Adv. Mater. 红色荧光团有机纳米微颗粒用来评估血脑屏障的损坏程度

图8 不同尺寸颗粒加入TPETPAFN的动态光散射结果（A:60nm B:30nm C:10nm）

血脑屏障（BBB）作为大脑脉管的一个系统，负责精确地管理外来细胞渗透而且是血源性物质进入大脑的必经之路，它的破裂程度直接影响中枢神经的损坏程度，因此其完整性对脑损伤治疗中的评估至关重要。伊文氏蓝法目前在脑损伤中广泛应用，但是由于其存在有剧毒以及在定量评估中不稳定等限制，结果还是差强人意。

近日，来自新加坡国立大学的Bin Liu（通讯作者）和Lun-De Liao（通讯作者）等人研发出可调尺寸的并且能聚集引导发光的红色荧光团有机微颗粒用于血脑屏障损伤的评估。实验中他们把TPETPAFN化学试剂加入到AIEgens（具有聚集诱变发光特性的荧光团）使之变成红色，并将荧光团颗粒控制成30nm，60nm，10nm三组，在BBB损伤的模型上进行测试，结果在大脑的不同位置都可以检测到BBB的损伤，达到了预期的目的。

文献链接：Biocompatible Red Fluorescent Organic Nanoparticles with Tunable Size and Aggregation-Induced Emission for Evaluation of Blood-Brain Barrier Damage（Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201601191）

9、Angew. Chem. Int. Ed. 上转换纳米粒子解决活细胞内蛋白质的相互影响

图9 镧系元素共振能量转移系统（LRET）的设计方略

上转换纳米粒子（UCNP）把近红外（NIR）转变成可见光相对于使用传统的两相吸收显微镜需要更低的激发密度。但是由于晶格缺陷以及能力转移引起的能力损失导致量子产出不足是UCNP的一大限制。

近日，来自德国奥斯纳布吕克大学的Markus Haase（通讯作者）和Jacob Piehler（通讯作者）等人研发出了镧系元素共振能量转移（LRET）系统。他们将小于50nm的UCNPs作为LRET宿主在活体细胞上，通过优化掺杂浓度和核壳结构来获取高的激发密度，结果发现提高UCNP的释放会增加灵敏的受体荧光团，实现了在活体细胞通过LRET检测蛋白质的相互关系。

文献链接：Engineered Upconversion Nanoparticles for Resolving Protein Interactions inside Living Cells（Angew. Chem. Int. Ed.， 2016，DOI:10.1002/anie.201603028）

10、Nano Lett. 微流体生产的胶原蛋白纤维展现优异的机械性能

图10 微流体装置生产纤维的流程

胶原蛋白由于它们的机械稳定性、生物可降解性和生物相容性广泛的应用于药物输送与组织工程学，通常人造纤维是通过湿法纺丝得到的，纤维直径大于8μm，这种方法得到的纤维机械性能不是很理想。

近日，来自德国拜罗伊特大学的Thomas Scheibel（通讯作者）等人使用微流体芯片装置生产出了具有优异性能的纤维。微流体装置将在数十至数百微米范围通道的流体有规律地嵌入到微小芯片中组成聚二甲基硅氧烷，用此种方法产出的纤维直径只有3μm。在傅里叶变换红外光谱中显示纤维的取向沿着中轴线，这使得纤维具有非常棒的机械稳定性能。

文献链接：Microfluidics-Produced Collagen Fibers Show Extraordinary Mechanical Properties（Nano Lett.，2016，DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b02828）

11、Adv. Mater. 可用于微创手术的超分子金属生物黏合剂

图11 金属生物黏合剂用于内脏损伤的体内修复

尽管图像引导的介入治疗、内窥镜方法和机器人手术技术已取得显著进展，但是继发于炎症性疾病、创伤或手术的慢性器官渗漏和瘘管仍然难以治疗，例如胰瘘、胆道瘘、肠瘘、支气管胸膜瘘及生殖尿道瘘等等。瘘管一旦建立，其疗程漫长而复杂，从而增加了患者的经济负担。由于重复手术侵入性强而且效果不佳，因此需要发展新的替代方法。具有黏结性的组织密封胶在图像引导的介入治疗中有潜力发挥重要的治疗作用，但现有的材料还不够理想。例如，目前可用于治疗瘘管的黏合剂成功率只有60%～75%。

美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的Ralph Weissleder（通讯作者）等人研发了一种新型的金属生物黏合剂，可用作微创手术的组织密封胶。金属络合作用可使明胶衍生物产生黏结性，这个过程发生在几分钟内，黏合效率高，并可在几个星期内完全生物降解。

文献链接：Supramolecular Metallo-Bioadhesive for Minimally Invasive Use (Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201602606）

12、Nat. Nanotech. 一维DNA凝聚

图12 纳米束的组装和结构

DNA可以按照程序在纳米尺度组装成各种形状和图案，并可作为混合纳米结构的模板，如导线、蛋白质阵列和场效应晶体管等。目前的DNA纳米结构受到序列空间和组合链长度的限制，通常是在亚微米范围内。

最近， 慕尼黑工业大学的 Friedrich C. Simmel（通讯作者）和以色列魏茨曼科学研究所的 Roy H. Bar-Ziv（通讯作者）等人在一个图案化的生物芯片上，DNA链折叠成约20nm宽、70μm长的一维（1D）纤维，每条纤维的横截面上包含约35条排列整齐的链。在光裂解的单层上写入的电子束被用来固定DNA分子并使其形成图案，DNA分子在亚精胺存在时会凝聚成1D纳米束。DNA凝聚可以扩散，并在联结点、交叉缝处断裂。该系统适用于解决概率问题，并被用来寻找通过迷宫的可能路径和评估随机开关电路。这项技术与特异序列的DNA纳米技术结合，可以用来传播生物或离子信号，或用来调节无细胞DNA区域的基因表达。

文献链接：DNA condensation in one dimension （Nat. Nanotech.，2016，DOI: 10.1038/nnano.2016.142）

本文由材料人生物材料学习小组陈世雄、鲁健、李伦、陈昭铭供稿，材料牛编辑整理。

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