顶刊动态 | 生物材料前沿最新科研成果精选【第17期】

本期精选预览：ACS Nano 中国科学院北京纳米能源与系统研究所等-用肖特基接触ZnO纳米线检测DNA；Biomaterials 四川大学-原位注射苯硼酸基低分子量凝胶提高化疗效果；Biomaterials 表面增强拉曼散射技术实现超灵敏人类多功能干细胞检测；Biomaterials 通过相反电荷精确控制聚合物刷层的静电力来抵抗蛋白质吸附；Biomaterials 纳米囊泡传递microRNA-34a用于胃癌干细胞疗法治疗CD44的过度表达；Science 金属量子簇超分子网络化形成永久性受激准分子超结构；Adv. Funct. Mater. 原料驱动的纤维粘连蛋白组装提高间充质干细胞表型的持续性；ACS Nano 病毒/非病毒型嵌合体纳米颗粒通过同步基因转导和沉默协同抑制白血病增殖；Biomaterials 哈尔滨工程大学等-增强上/下转换发光和热效应：单一核壳材料实现多模式造影导向治疗；Adv. Mater. 北京大学等-中空β-磷酸三钙支架提高血管形成率和骨增长；Biomaterials 中国科学院化学研究所等-富勒烯/光敏剂囊泡作为高效和可清除的光疗颗粒来治疗肿瘤；Biomaterials 国家纳米科学中心-用碳基siRNA共轭物调节基因来治疗癌症。

1、ACS Nano 用肖特基接触ZnO纳米线检测DNA

图1 传感器的结构及其测量原理

纳米线基场效应晶体管是进行化学和生物检测的有效工具，但是它们要依靠纳米线的电阻变化来实现检测，这使得它们的制备非常困难。

最近中国科学院北京纳米能源与系统研究所的曹霞（通讯作者）、王中林（通讯作者）和北京科技大学的王宁（通讯作者）等人制备了由ZnO纳米线通过肖特基接触组成的传感器，成功实现了对HIV1基因的检测。他们首先用单链DNA（与HIV1基因互补）修饰纳米线，单链DNA能够与HIV1基因配对，配对后的双链DNA吸附在纳米线上，从而改变了场效应管的I-V曲线关系（非HIV1基因改变非常小）。由于ZnO是压电体，当施加压缩的时候，纳米线上会产生一个电势差，这个电势差会降低肖特基接触的能垒，使I-V曲线的改变更为明显，从而加强了传感器的敏感性。

文献链接：Piezotronic Effect Enhanced Label-Free Detection of DNA Using a Schottky-Contacted ZnO Nanowire Biosensor（ACS Nano，2016，DOI：10.1021/acsnano.6b04121）

2、Biomaterials 原位注射苯硼酸基低分子量凝胶提高化疗效果

图2 （a）溶胶（b）凝胶（c）加载药物的凝胶

化疗是治疗癌症的常用手段，但是药物很容易被人体清除，并且副作用很大。为了减少副作用，可以将药物直接注射到肿瘤处，但是如何将药物留住以及让药物持续释放还有待进一步的研究。

最近四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心的Yan Liang（通讯作者）和何斌（通讯作者）等人制备了一种可注射的苯硼酸低分子量的凝胶，并且将这种凝胶用来提高化疗的效率。他们将药物与溶胶混合注入肿瘤内，注射后溶胶能在15min内变成凝胶并且将药物包裹住，随后凝胶被慢慢降解而持续释放药物。这种方法提高了化疗的治疗效果，并且降低了药物对其它部分的毒性。

文献链接：In situ injection of phenylboronic acid based low molecular weight gels for efficient chemotherapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.025）

3、Biomaterials 表面增强拉曼散射技术实现超灵敏人类多功能干细胞检测

图3 用金纳米颗粒检测hESCs的方法

人类多功能干细胞（hESCs）是再生医学的重要细胞来源，但是如果hESCs没有完全分化成其它细胞就被移植到体内则可能引发肿瘤，因此对hESCs的检测非常重要。

最近埃默里大学的Chunhui Xu（通讯作者）和Shuming Nie（通讯作者）等人报导了一种利用表面增强拉曼散射技术来检测未分化hESCs的方法，检测的灵敏度达到0.0001%，比传统的检测方法高了3-4个数量级。他们用能与SSEA-5 或TRA-1-60（它们都是在未分化hESCs表面表达的物质）特异结合的分子修饰金纳米颗粒表面，修饰后金纳米颗粒能够特异吸附未分化hESCs，利用表面增强拉曼散射技术就能将它们检测出来。

文献链接：Novel surface-enhanced Raman scattering-based assays for ultra-sensitive detection of human pluripotent stem cells（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.033）

4、Biomaterials 通过相反电荷精确控制聚合物刷层的静电力来抵抗蛋白质吸附

图4 研究聚合物刷层与带电分子/蛋白质之间作用力的示意图

精确控制蛋白质在物质表面的吸附对生物材料、生物传感器、制药、食物生产至关重要，对于生物材料来说，蛋白质的吸附对于材料的生物反应起着决定性的作用。

最近日本东京大学的Yuuki Inoue（通讯作者）等人研究了材料的表面电荷状态对蛋白质吸附的影响。他们首先将阳离子聚合物（TMAEMA）和阴离子聚合物（SPMA）按一定的比例混合，然后吸附在硅基底上，得到带有一定净电荷的均匀的亲水性表面。他们用带正/负电荷的分子或蛋白质来修饰原子力显微镜的针尖，再用这种针尖来研究吸附力/吸附量与电荷的关系，这种方法有望用来发展能够抵抗蛋白质吸附的生物材料。

文献链接：Precise control of surface electrostatic forces on polymer brush layers with opposite charges for resistance to protein adsorption（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.043）

5、Biomaterials 纳米囊泡传递microRNA-34a用于胃癌干细胞疗法治疗CD44的过度表达

图5 含有PLI(L-赖氨酸枝咪唑聚合物)/miR 复合物的纳米囊泡(NVs/miR)的示意图

现有的胃癌治疗方法包括外科切除和化疗，但复发率高达70%。肿瘤干细胞(CSC)理论将肿瘤的复发归因于CSC的休眠。CSC理论认为CD44(一种细胞膜粘附分子，是多种CSC的分子标记物)的过度表达导致肿瘤的形成和复发。

最近，韩国延世大学的Seungjoo Haam（通讯作者）和韩国Severance生物医学科学研究所 (SBSI)的Yong-Min Huh（通讯作者）等人使用聚乙二酯脂质体囊泡包裹 PLI/miR 复合物制备NVs/miR传输MicroRNA-34a (miR-34a)( CD44表达的一种负调节因子，在肿瘤组织中缺失或表达不足)。改性的PLI通过咪唑的缓冲效应控制小泡内的PH，提高了miR-34a的稳定性，miR-34a可被输送至作用部位，增强了靶向能力，使裸鼠体内CD44的表达被抑制，进而抑制了胃癌细胞的增值及迁移。这是一个具有低毒性的纳米级稳定的基因传递系统 ，极大地增强了体内传输效率和CD44基因辨识度。选择性致死肿瘤细胞，抑制了癌细胞形成和迁移，保证了足够的抑癌作用，具有很好的治疗效果。

文献链接：Nanovesicle-mediated systemic delivery of microRNA-34a for CD44 overexpressing gastric cancer stem cell therapy（Biomaterials，2016，DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.07.036）

6、Science 金属量子簇超分子网络化形成永久性受激准分子超结构

图6 周围包裹及网状金量子簇的合成

金属量子簇有着具有量子限域效应的类分子电子结构，这种特征给予该类型材料尺寸和形状相关可调光学性质、超大的比表面积等特点。尤其需要指出的是，选择富电子表面配体（capping agent）的金属量子簇通过配体-金属电子转移（LM-ET）在生物造影领域有着潜在应用价值。然而，如何延长这些性能的作用时间以便金属量子簇的功能器件化依然是一个巨大的挑战。

日前，意大利米兰比科卡大学的A. Monguzzi（通讯作者）、F. Meinardi（通讯作者）以及S. Brovelli（通讯作者）等人发表文章展现他们在金属量子簇领域的最新研究。在这项研究中，研究人员将金量子簇作为构建模块，利用配体之间的氢键网络结合形成类受激准分子（excimer-like）胶体超结构构造（Au-pXs）。在这种超结构（superstructure）中，金分子会以类似于受激准分子的激发态聚集在一起，然后解离发出辐射。由于整个过程发生在晶格内，所以上述聚集-解离行为具有长期稳定性，能够借此提高细胞造影质量。

文献链接：Permanent excimer superstructures by supramolecular networking of metal quantum clusters（Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aaf4924）

7、Adv. Funct. Mater. 原料驱动的纤维粘连蛋白组装提高间充质干细胞表型的持续性

图7 在FN包覆基质上的细胞扩散形貌

间充质干细胞（MSCs）既是研究基础生物学的有力工具，又是再生医学的候选对象。先前的研究表明，细胞/原料界面在控制MSC功能和分化上起着重要的作用。然而，细胞并非直接感受原料表面，而是通过由吸附蛋白质组成的介质层。蛋白质在介质层的构象转变和分布决定着整合素绑定和黏着斑的排列，从而影响细胞的信号行为。

西班牙生物工程、生物材料及纳米医学网络化研究生物医学中心（CIBER-BBN）的P. Rico（通讯作者）和英国格拉斯哥大学的M. Salmerón-Sánchez（通讯作者）等学者设计了一种能够维持干细胞生长（保持干性）和提高基于外部刺激的高效分化能力的原料系统。在该系统中，聚丙烯酸乙酯诱导纤维粘连蛋白（FN）组装成纳米网络。利用这种网络，在缺乏可溶性因子的条件下，MSCs的生长和干性维持可以延长到30天。此外，该工作首次阐明了为了发挥生物材料控制MSCs的最大效能，蛋白质介质层是最需要被关注和研究的对象。

文献链接：Material-Driven Fibronectin Assembly Promotes Maintenance of Mesenchymal Stem Cell Phenotypes（Adv. Funct. Mater., 2016, DOI: 10.1002/adfm.201602333）

8、ACS Nano 病毒/非病毒型嵌合体纳米颗粒通过同步基因转导和沉默协同抑制白血病增殖

图8 ChNPs的合成

如今单模式癌症治疗在以单个病理学通道为目标的治疗过程中显得越来越没有效率。而多模式疗法的发明则为治疗癌症提供了更多更可靠的手段。有报道显示，90%的慢性粒细胞白血病患者存在染色体ph+，其分子生物学基础即是22号染色体的断裂点簇集区（BCR）基因与9号染色体上ABL基因异位融合形成。而近来对于BCR-ABL通道的研究进展为发展新的疾病治疗方案提供了可能。

加州大学欧文分校的Young Jik Kwon（通讯作者）等人发展了一种可同时处理两个BCR-ABL关联通道的双模式基因治疗方法。研究人员利用病毒/非病毒型嵌合体纳米颗粒（ChNPs），其中作为内核的腺相关病毒（AAV）能够诱导促凋亡蛋白BIM的表达，而封装在酸降解聚合物外壳的siRNA则可以抑制促生存蛋白MCL-1的表达，由此可以通过协同和标靶效应有效抑制BCR-ABL+细胞的增殖，从而达到治疗白血病的目的。

文献链接：Viral/Nonviral Chimeric Nanoparticles To Synergistically Suppress Leukemia Proliferation via Simultaneous Gene Transduction and Silencing（ACS Nano, 2016, DOI: 10.1021/acsnano.6b04155）

9、Biomaterials 增强上/下转换发光和热效应：单一核壳材料实现多模式造影导向治疗

图9 5层LDNPs结构示意图及其可能的能量转换机制

在过去的十几年时间里，镧系元素掺杂纳米颗粒（LDNPs）以其上/下转换发光性质而一直是科学研究，特别是生物造影和疾病诊断领域的研究热点。其中，钕离子（Nd3+）掺杂在近红外范围的下转换发光（DCL）和热效应性能在生物造影和光热治疗领域有着潜在应用价值。然而，由于浓度猝灭（concentration quenching）造成光热两种性质的相反变化趋势，使得在单一材料中获得理想的DCL/热效应变得十分困难。

哈尔滨工程大学的杨飘萍教授（通讯作者）以及中国科学院长春应用化学研究所的林君研究员（通讯作者）等学者利用层层金属有机分解方法首次设计合成了Nd3+掺杂的5层核壳结构LDNPs。其中NaGdF4和NaGdF4:10%Yb惰性双层能够有效消除猝灭效应，在波长808纳米单色光激发下，可以同时实现红外到红外DCL、红外到可见光UCL以及热效应的显著增强。更进一步的实验表明，通过这种多重核壳材料可以实现荧光、光化学和光声在内的多模式生物造影。这些研究为后续的造影导向的癌症治疗奠定了基础。

文献链接：Enhanced up/down-conversion luminescence and heat: simultaneously achieving in one single core-shell structure for multimodal imaging guided therapy（Biomaterials, 2016, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.07.031）

10、Adv.Funct. Mater. 中空β-磷酸三钙支架提高血管形成率和骨增长

图10 两种多孔支架（后者有1mm中空的孔洞）的图像及对比

在取出牙齿后，牙槽嵴的再吸收以及齿槽骨的退化是比较常见的现象，这样不仅影响美观，而且不能为将来植入牙齿替代品提供足够的空间。为此，研究者们做了很多临床试验，从最初的直接替代品由于供应的限制，以及捐献者可能携带病毒，到后来的合成替代品由于骨增长不足以及愈合缓慢等的缺点都不能成为理想的替代品。

近日，来自北京大学的姜婷教授（通讯作者）和佛罗里达大西洋大学的Yunqing Kang（通讯作者）等人采用模板浇注的方法创造出多孔的β-磷酸三钙（β-TCP）支架，并放在了兔子的下颌骨位置上，证明为后续的骨生长留了充足的空间，因为这些孔洞可以像血管一样运输细胞。并且发现加入肽-1（BFP-1)不仅可以使骨再生长，而且可以增加内皮细胞，使之成为理想的替代品。

文献链接：Channeled β-TCP Scaffolds Promoted Vascularization and Bone Augmentation in Mandible of Beagle Dogs（Adv.Funct. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adfm.201602631）

11、Biomaterials 富勒烯/光敏剂囊泡作为高效和可清除的光疗颗粒来治疗肿瘤

图11 富勒烯/Ce6囊泡的制备方法及其治疗效果

二氢卟吩e6（Ce6）是进行光动力治疗（PDT）最常用的光敏剂，除了能够吸收近红外光生成单线态氧外，Ce6还能够在650-800 nm的光照下发出荧光，从而能够进行生物成像。但是Ce6的水溶性差，在水中容易发生团聚，加上它的生物分布性质不理想，要用来治疗肿瘤还有一定的困难。

最近中国科学院化学研究所的舒春英（通讯作者）和中国科学院理化技术研究所的葛介超（通讯作者）等人设计了一种富勒烯/Ce6囊泡来增Ce6的治疗效果。他们用OEG2将富勒烯衍生物（亲水）和Ce6（疏水）连起来形成双亲性分子，这种双亲性分子通过自组装形成囊泡（FCNVs）。FCNVs能够在肿瘤富集，容易被细胞摄取，成像和治疗效果比单独用Ce6强，并且能够被排出体外。

文献链接：Fullerene/photosensitizer nanovesicles as highly efficient and clearable phototheranostics with enhanced tumor accumulation for cancer therapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.06.023）

12、Biomaterials 用碳基siRNA共轭物调节基因来治疗癌症

图12 C-siRNA的合成方法

基因疗法是治疗肿瘤的一种重要方法，纳米颗粒/寡核苷酸共轭物是一种常用的基因载体，但是目前的金纳米颗粒/寡核苷酸共轭物还存在不足。

最近国家纳米科学中心的蒋兴宇研究员（通讯作者）等人报导了一种荧光碳纳米颗粒/siRNA共轭物（C-siRNA）来运输siRNA进行基因治疗的方法。C-siRNA是由壳聚糖不完全碳化的核心和吸附在核外面的siRNA组成，能有效被癌细胞吸收并且抑制Plk1基因，从而阻碍肿瘤的生长。C-siRNA有望作为基因运输与基因治疗的工具。

文献链接：Gene regulation with carbon-based siRNA conjugates for cancer therapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.015）

本文由材料人生物材料学习小组陈世雄、白皓、李伦、陈昭铭供稿，材料牛编辑整理。

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