锂稳定情绪之谜有望破解

材料牛注：锂是治疗重度躁郁症患者的主要药物，能够有效地稳定情绪，但其作用机理始终未能明确。近日，美国马里兰大学的研究人员提出了锂的生物活性形式的一种新的分子模型，该模型提供了一种全新的视角，帮助人们更好地认识锂发挥稳定情绪作用的机理。

美国心理健康研究中心（The National Institute of Mental Health）的研究表明：新的模型或将揭示一种复杂的相互作用机理，通过这种相互作用锂可以缓和狂躁和低落的感觉，这对于占全美人口2.6%的躁郁症患者而言将是一个好消息。锂的生物活性形式的新分子模型或许能将以前药物研究时获得的一些看似毫不相关的研究结果联系起来。

通过一系列的核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance ，NMR）实验，美国马里兰大学生物科学与生物技术研究所（The Institute for Bioscience and Biotechnology Research ，IBBR）和生物医学工程与技术研究中心（The Center for Biomedical Engineering and Technology ，BioMET）的科学家提出了锂的生物活性形式的一种全新的分子模型，并将其发表在最新一期的Biophysical Journal。同时，他们提出了相应的证据，证明这种具有生物活性的新形式能够显著延长脑神经细胞中信号通路的活性时间，并且能够将以前药物研究时获得的一些看似毫不相关的研究结果联系起来。

尽管锂并不是对所有病人都有效，但无可否认锂依然是治疗重度躁郁症患者的主要药物，也是美国精神病学会（The American Psychiatric Association）的推荐治疗药物。1970年美国食品和药物管理局（The Food and Drug Administration）正式承认锂能够作为一种长期治疗药物，但将近五十年后的今天，锂盐在人脑中发挥作用的机理仍旧是一个充满争议的问题。

研究团队的成员认为：新的分子模型提供了一个全新的视角，这个视角有助于加速相关领域的研究，包括确定锂的生化投放目标以及药物使患者产生积极心理作用的路径。这个模型还有助于指导设计和锂一样有效但副作用更小的新型精神障碍治疗药物。

美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology ，NIST）和马里兰大学的联合研究所——生物科学与生物技术研究所（The Institute for Bioscience and Biotechnology Research ，IBBR）生物分子结构与功能课题组（The Biomolecular Structure and Function Group）的带头人、NIST的研究员John Marino表示：“目前为止没有人发现锂在蛋白质上结合并发挥药物作用的位点，也就是说我们依然不具有一个可以用于引导药物研发的清晰目标。”Marino的团队发现的药物作用靶心也并不是我们通常所认为的结合位点。

Marino进一步解释道：“在我们的模型里面，锂更像是某种力量倍增器。”它温和而有效地影响了大量磷酸盐和镁的分子复合物的数量和种类。某种意义上说，锂就像是控制这些功能各异的复合物发挥作用的协调者。

在这些复合物当中，无所不在、影响最大的恐怕是三磷酸腺苷（ATP）了，三磷酸腺苷被称作身体的“化学燃料”，同时它也是细胞中一种必不可少的信号传递媒介。一般而言，当带正电荷的镁离子与ATP结合时细胞才能利用其中储存的能量，因此ATP是绝大多数生物功能和过程得以实现的先决条件。

锂离子对磷酸盐化合物有一定的吸引力，包括ATP以及酶等消耗或生产ATP的蛋白质。在早期研究的基础上，一些科学家提出锂可能与镁形成竞争关系，进而取代镁，阻碍酶发挥作用，但是目前为止这个结论没有得到充分的实验结果支持。

在最新的研究中，研究人员在开展实验时提出了一项假设，认为锂能够与磷酸盐复合物中的镁共存甚至发挥协同作用。在一系列的核磁共振实验中，研究人员利用医院和诊所中用于产生MRI图像的原子的相同磁学性能进行实验。研究人员已经收集到了一些有力证据，证明锂离子可以与镁离子以及磷酸盐形成紧密联系而不是竞争关系。

在与正常剂量水平相一致的浓度下，研究人员发现锂离子被ATP-镁复合物吸引并趋向于形成新的ATP-镁-锂复合物。研究人员指出，这种复合物或许会对ATP在脑以及身体其他部位的功能产生影响。Marino更表示，锂、镁和磷酸盐三者之间的相互作用可能为以前的一些研究提供了普遍联系，这些研究证明了许多表面看起来毫不相干的酶是锂离子的作用对象。

在神经元表面，锂、镁和磷酸盐间的相互作用具有非常重要的意义，因为神经元表面含有各种各样用于与ATP结合的、不同的细胞表面受体。为了探究这一可能性，研究人员将小鼠神经细胞分别暴露在仅含有ATP、镁离子、锂离子的溶液以及它们的混合溶液中。在每种溶液中，他们都监测了某种ATP受体打开通道让钙离子流进入神经元的行为，这是神经信号传递过程中一种关键的活性。上述各组平行实验确保了初始响应是相同的。然而实验结果表明，ATP-镁-锂复合物能使ATP受体的活性维持更长时间，约为仅ATP-镁复合物作用下ATP受体维持活性时间的1.4倍。这种持续时间更长的信号响应是否是锂具有情绪稳定作用的重要原因，仍有待考究。假设答案是肯定的，这种延长的信号发挥相应作用的具体过程也需要科学家长时间的研究与论证。

“我们并不认为故事到这里就结束了，事实上，我们认为可能还有很多不同的可能性存在，”Marino表示，“但不能否认这种物理模型确实提供给我们一种很有趣的新方式，这种方式帮助我们更好地观察和了解锂的生物活性形式，特别是当它与镁通过和含磷酸盐的配体共同结合，而影响细胞受体和酶的功能的过程。”

参考原文链接：New model may help solve the mystery of how lithium stabilizes moods。

文献链接：A Molecular Model for Lithium’s Bioactive Form。

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