材料牛评论 | 基于纳米材料的刺激响应策略能否战胜“阿喀琉斯之踵”？

希波克拉底在数千年前对恶性肿瘤进行命名时，可能不会想到这个小小的肿块会成为人类医学史上的“头号魔星”。此后的几千多年时间里，无数的专家学者承继医神衣钵，发明了许多治疗手段并与癌症展开了艰难漫长的对抗。如今，基于纳米技术的快速发展，诸如刺激响应药物传递、光热、光动力学等更加新颖有效的治疗手段开始出现并应用于临床治疗。

图1 希波克拉底曾经对病人体表可见的恶性肿瘤做过形态上的描述。（图片来源：wikipedia）

近段时间，随着国内首个宫颈癌疫苗的批准上市，宫颈癌疫苗及其发明者之一中国科学家周健的故事引发了学界内外的广泛关注。而同样作为严重威胁女性健康的癌症，乳腺癌的发病率比宫颈癌更高，对其的治疗手段也是研究人员的关注热点。2016年6月27日《先进功能材料》在线刊登了中国科学院上海药物研究所的李亚平等人关于抑制乳腺癌生长和肺部转移的文章。在这篇文章中，研究人员利用pH值和蛋白酶双刺激响应纳米颗粒（stimuli-responsive nanoparticles）共负载紫杉醇和抗转移siRNA合成肿瘤微环境适应型纳米载体，在针对抑制乳腺癌生长和转移的体内以及体外实验中均取得了显著疗效。

图2 肿瘤微环境灵敏型纳米颗粒共负载紫杉醇和抗转移siRNA机理示意图。（图片来源：Advanced Functional Materials, 2016, DOI: 10.1002/adfm.201601703）

由于化疗药物对肿瘤细胞不具有特异性识别的能力，会对正常细胞产生毒副作用并且降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用。所以持续循环时间、高效特异性肿瘤细胞吸收和胞内药物快速释放是设计治疗方案的关键考量点。刺激响应纳米颗粒的出现和发展为解决上述难题提供了新的方案。

肿瘤细胞微环境在pH值，氧化还原梯度和酶浓度等方面与正常组织不同，这些具有差异的环境因素可以作为内源性刺激物，再加上温度、磁场、超声强度、光和电脉冲等外源性刺激物，我们就可以根据差异水平构筑刺激响应平台了。

刺激响应药物传输这一概念早在20世纪70年代后期就已提出。来自威斯康辛大学和NIH的科学家们利用脂质体41℃-54℃的液-晶相转变温度，装载药物后在抑制大肠杆菌蛋白表达和生长方面取得了显著的疗效，作为温度刺激响应系统的开端为癌症温热疗法打下了基础。除了脂质体外，诸如PNIPAM等聚合物胶束也具有较低的临界溶液温度，也可以被用来作为温度响应的药物载体。

图3 脂质体药物传递的温基驱动机理。（图片来源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在温差响应之后，磁响应系统能够通过外加磁场的作用对磁性纳米载体进行导向，从而实现药物在肿瘤区域的高效富集。由于其磁相关性质，一般来说，磁性纳米载体包括核壳结构（通常是磁铁矿材质核芯以及有机或氧化硅外壳）、磁铁矿脂质体或多孔金属纳米胶囊。

超声波的空化现象（cavitation phenomena）和辐射作用（radiation forces）使得通过热或机械效应触发药物释放成为可能。如今人们利用氟碳声学造影剂（PFC）以及回声脂质体（echogenic liposomes）等可以克服超声波易转移分散，微泡生命周期短等缺点，增强超声刺激响应治疗效果。与声学刺激响应相似，电学刺激响应系统能够通过外源弱电场作用，结合导电聚合物或碳基材料可以作为响应治疗的协同手段。

此外，光触发药物传递也是主要的刺激响应治疗手段。特定波长的光照射治疗具有非侵入性以及远程时空控制等特点，通过改变光照过程中光敏物质的空间构型改变可以实现药物的光诱导控制。然而紫外光能够对人体正常组织造成伤害并且其渗透组织的能力较红外波长要低，所以目前研究人员正利用对长波段敏感的光敏物质作为高渗透、低散射、低伤害的光响应触发系统载体。如2012年刊登在《癌症评论》上的研究表明负载了抗肿瘤药物阿霉素的空心金纳米球在808纳米波长光照射下加速了药物释放。

图4 DNA自组装靶向红外响应药物传递平台。红外照射加热DNA使其失活从而达到靶向释放药物的目的。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed, 2012, 51(47): 11853-11857, DOI: 10.1002/ange.201204018）

虽然外源性刺激响应系统发展历史很长，近年来的发展速度也很快，但其自身也有需要克服的不足之处。如温热治疗和光治疗的弊病就是对正常组织的伤害几乎是无法避免的；而磁响应可选择的载体材料有限；电学响应和超声触发可能更多的是扮演协同治疗的角色。除了外源性的刺激响应，内源性的刺激响应也逐渐应用到抗癌领域。

由于肿瘤的快速生长，其周边的非正常血管缺少营养物和氧气，致使糖代谢水平改变，从而导致酸性代谢产物在肿瘤间质组织产生，最终使得肿瘤微环境pH值降低。研究表明，实体肿瘤的胞外环境pH值为6.5-7.2，而正常组织的pH值则为7.4左右。这样的差异为构建pH响应系统提供了基础。此外，在细胞水平上，内体（endosomes）的酸化（acidification）以及溶酶体（lysosomes）的融合也是一种pH梯度，也可用于胞内药物的有效富集。拥有酸敏感型化学键或者酸降解交联剂的纳米载体，利用自身结构通过共价结合作用负载抗癌药物，达到肿瘤细胞时经过酸性pH值触发药物释放治疗肿瘤。然而，低pH值和高酶容量的溶酶体对一些治疗剂分子也是有害的，为此，最近也有些研究致力于利用共聚物缓冲内体-溶酶体pH值。

图5 pH值灵敏型纳米载体用于TAT-缩氨酸的有效暴露。（图片来源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在如癌症或炎症等一些病理状况下，一些特定酶的表达会改变，可作为酶敏感型载体系统的设计依据。这其中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases）是比较有代表性的一种酶，能够将接枝有肽链的PEG链从纳米载体表面断裂，增强细胞对载体的吸收，有助于药物的胞内释放。早在2011年，《生物材料》上就有文章报道，利用这一方法可使小鼠肿瘤将近70%的基因表达沉默。

图6 酶敏感型药物传递示意图。（图片来源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在肿瘤细胞中，GSH的含量高于正常组织，它对双硫键的快速断裂倾向，可以实现纳米载体的氧化还原响应。不仅是肿瘤细胞与正常组织之间，即便是胞内和胞外的GSH浓度也是不一样的，这样一来，实现药物的胞内高效释放便是可行的。

图7 刺激响应药物传递系统的临床试验状况。（图片来源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

对单种刺激响应的研究必然深入到多种刺激物共同作用的协同响应治疗。近年来，对简单叠加的多重响应系统的研究也开始纷纷出现。另一方面，就在今年早些时候，深圳大学医学部生物医学工程学院的黄鹏特聘教授和NIH的陈小元教授等在《先进材料》上发表长篇综述，总结了多级靶向癌症治疗策略在抗癌药物靶向肿瘤领域取得的研究进展。文章介绍，多级靶向（hierarchical targeting strategy）是基于刺激响应系统并包含有两个靶向阶段的策略。在该策略中，两个阶段分别是基于EPR效应的肿瘤组织靶向和基于靶向配体或正电荷的肿瘤细胞靶向。而根据多级靶向的要求，对应纳米载体系统的设计则包括可变颗粒尺寸，可转换表面电荷以及可活化表面配体等。

图8 刺激物及其对应化学物质，响应类型以及可实现的性能。（图片来源：Advanced Materials, 2016, DOI: 10.1002/adma.201601498）

虽然疾病种类千百万，然而癌症以其高发性、普适性、易转移以及治疗过程艰难而成为理所当然的众病之王。已有研究表明，细胞的癌变是生命程序中不可修复的系统缺陷，是细胞持续分裂和更新的必然结果，已然就是人类高度进化身体上的“阿喀琉斯之踵”。尽管不论从技术发展还是自然伦理的角度，我们都还还没有做好挑战甚至改变自然规律的准备，但是对于以诊断治疗癌症为课题的科学家们来说，如何避免或降低癌症对人类正常生活的戕害依然是需要为之奋斗的目标。

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该评论文章由材料人编辑部学术组Shi-xiong chern供稿，材料牛编辑整理。

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