双位点仿生学:特应性皮炎的催化疗法《JACS》


中国科学院院士施剑林院士、逯向雨助理教授、李斌教授、董海青团队在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society发表题为“Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis”的研究论文。该研究模仿天然CuZn-SOD,提出双位点仿生学的概念,开发双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF,可以有效缓解特应性皮炎症状

特应性皮炎(AD是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,其特征是顽固性瘙痒和皮肤屏障功能障碍。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之间,在儿童中高达20%,疾病负担在非致命皮肤病中排名第一。活性氧(ROS)水平升高是导致AD病程迁延的重要原因,因此清除ROS是AD的关键治疗目标。

作为对抗ROS的第一道防线,超氧化物歧化酶(SOD)是保护细胞免受有毒超氧自由基侵害和调节炎症反应的关键酶。作为SOD典型的代表,CuZn-SOD表现出强大的抗氧化活性,然而其在AD病灶中表达不足。基于此,研究团队报道了一种受CuZn-SOD双金属活性位点启发设计合成的催化剂Cu/Zn-MOF。基于其与CuZn-SOD相似的双金属位点,Cu/Zn-MOF表现出优异的SOD活性,有趣的是,其还具有类谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、硫氧还蛋白过氧化物酶(TPx)和抗坏血酸过氧化物酶(APx)活性,可清除过量ROS,包括超氧阴离子(O2•−)和过氧化氢(H2O2)。与临床药物哈西奈德溶液(HS相比,外用Cu/Zn-MOF更有效地治疗AD。转录组测序及生物信息学分析发现,Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号途径发挥抗炎症作用,减少了ROS在AD中的持续积累,最终抑制了疾病的进展(图1)。

图1.双位点仿生Cu/Zn-MOF用于催化治疗特应性皮炎的示意图。

文章要点:

(1)材料的构建:CuZn-SOD中的Cu与四个N原子配位,Zn与三个N原子和一个O原子配位,Cu和Zn之间由五元咪唑环桥连,距离为6.3 Å。因此,具有类似结构的催化剂可能成为CuZn-SOD的模拟物。基于以上考虑,研究人员利用Cu离子、Zn离子与2-甲基咪唑,制备双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF。

对Cu/Zn-MOF进行形貌、元素分布、XRD和X射线吸收精细谱等技术表征,Cu/Zn-MOF具有均匀分散的十二面体结构,与ZIF-8晶体特性相似,此外Cu和Zn以单原子的形式均匀分布于材料中。同时,Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn均与四个N原子配位,且Cu和Zn之间由咪唑环桥连,距离为5.98 Å。因此,Cu/Zn-MOF和CuZn-SOD中的Cu和Zn表现出相似的配位环境。

(2)抗氧化酶活性表征:采用酶标仪及紫外可见光谱等技术证明表征Cu/Zn-MOF具有优异的SOD样活性,置于室温下活性至少维持一年且活性优于二氧化铈,因此能高效催化O2•−清除。此外,Cu/Zn-MOF还具有GPx,TPx和APx样活性,促进H2O2清除。利用DFT理论计算,对Cu/Zn-MOF四种抗氧化酶样活性的潜在反应机制进行了探索,并证明双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF的抗氧化酶样活性优于单位点的Cu-MOF与Zn-MOF。

(3)细胞层面有效性:应用多种细胞模型,在体外模拟AD炎症状态,证明了Cu/Zn-MOF有效逆转炎症及ROS水平的增加。

(4)动物层面治疗有效性:建立AD样小鼠模型,相比临床一线用药HS,Cu/Zn-MOF更有效地减轻AD样小鼠症状,优势在于减少表皮过度增生、保护皮肤屏障功能、减少炎症浸润和氧化损伤,并具有良好的生物安全性。

机制研究中,利用转录组测序及生物信息学分析确定在Cu/Zn-MOF治疗过程中,FcγR介导的吞噬信号与ROS清除相关。外用Cu/Zn-MOF可通过上调信号负向调控蛋白FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1的水平,进而抑制FcγR介导的吞噬信号,发挥ROS清除效果。

总之,双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF为特应性皮炎提供了安全有效的催化治疗模式,此外,所呈现的双位点仿生学(TSB)概念有望促进多位点仿生学(MSB)的发展。

论文链接:https://doi.org/10.1021/jacs.3c11059

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