Advanced Healthcare Materials｜郑重阳/黄海龙团队合作开发光-热-电同步响应性能的精准控温光热水凝胶

【研究背景介绍】

光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）已成为一种极具前景的肿瘤辅助治疗手段^[1]。PTT对肿瘤病损具备优异的时空特异性，将光能转化为局部的高温从而消融肿瘤细胞。然而，光热治疗具有明显的剂量依赖效应，不精确的温度控制这可能触发一系列生物学反应，最终影响治疗结果^[2]。例如：升温不足可能促进肿瘤的耐热性，诱导受损蛋白的快速修复，导致肿瘤抗性；相反，过高的升温除可能对正常组织造成伤害，还会导致肿瘤成分的快速释放而加速肿瘤的快速扩散^[3]。这强调了在PTT过程中需要将温度严格控制在在精确的范围内，以获得有效的肿瘤消融和光热诱导副作用之间的最佳平衡。因此，设计一种具备光-热-电快速响应特性的PTT平台，以实现同步和精确的温度监控和调节是目前的迫切需要。这种受控的热调节不仅有望提高PTT的效果，还能激活先天和适应性抗肿瘤免疫反应，从而协调免疫治疗策略，改善患者的复发和预后。

【论文概要】

2024 年 6 月 18 日，上海交通大学附属第九人民医院张志愿院士/郑重阳/黄小娟课题组、中国科学院上海应用物理研究所黄海龙课题组合作在 Advanced Healthcare Materials 上发表题为“Thermoelectric-Feedback Nanocomposite Hydrogel for Temperature-Synchronized Monitoring and Regulation in Accurate Photothermal Therapy”的研究。该研究开发了一种具备光-热-电同步响应性能的钴基纳米复合水凝胶（PTE-Co@CS），不仅具备出色的光热转换效率(73.46%)，而且对光热诱导热增量具有快速的热电响应特性。水凝胶的光热升温与电阻变化具有即时对应的线性关系（R²=0.99919），因此通过读取电信号即可精确监测和控制PTT温度。

【结果分析与阐述】

最近，如何精确调节治疗温度已经在PTT领域获得大量关注。目前有许多方法被提出以实现精准控温，如改变照射功率密度和照射时间、开发热变色材料以及调节光热剂剂量以控制温度升高等方法来进一步优化治疗效果。然而，当前多数研究中使用的方法主要依赖于红外热成像来监测PTT期间的温度，这种测温手段的实时响应性和灵敏度存在一定不足，无法准确衡量肿瘤组织内部的热动态变化。这种温度精度不足，可能无意中导致不良治疗结果，从而对PTT后癌症复发的长期控制造成负面影响。因此，目前迫切需要设计一个集成了快速响应光敏剂的先进PTT平台，以实现同步和精确的温度监控和调节。这种受控的热调节不仅能提高PTT的效果，还能激活先天和适应性抗肿瘤免疫反应，从而协调免疫治疗策略，改善患者的复发和预后。

在本研究中，合作研究团队引入了传感器技术，设计了一种创新性的具备光热电同步响应性能的的钴基壳聚糖纳米复合水凝胶（PTE-Co@CS）。PTE-Co纳米颗粒的引入赋予了PTE-Co@CS水凝胶多个优点，包括多功能且坚固的框架、可观的灵活性和强度，以及可靠的电化学响应性。此外，PTE-Co@CS展示了良好的生物相容性，无论是体外还是体内都具备良好的生物相容性。水凝胶的迅速光热电动态确保了与电阻变化的即时对应。这种特性使得温度与电阻变化之间存在可靠的的线性关系，允许通过电信号监控来定性和定量控制PTT温度，从而实现同步监测和调节。作为一个多功能平台，它有潜力提高先进PTT治疗方式的治疗效果。（图1）

图1. PTE-CO@CS纳米复合水凝胶的制备及功能性示意图。

研究团队针对PTE-Co@CS水凝胶的生物相容性进行了体外和体内评估。针对PTE-Co@CS的血液相容性评估结果显示，PTE-Co@CS不会引起明显的溶血现象（图2a-b）。此外，PTE-Co@CS的细胞相容性活/死染色结果显示，HaCaT细胞与PTE-Co@CS-3共培养后，不会引起明显的细胞死亡（图2c）。此外，还利用CCK-8法和流式细胞术测定了PTE-Co@CS水凝胶，对HaCaT细胞的影响可以忽略不计。此外，研究人员建立了皮下植入小鼠模型来评估PTE-Co@CS的体内生物相容性结果显示，PTE-Co@CS具有良好的相容性是一种适用于生物医学应用的纳米复合水凝胶图（2d-e）。

图2. PTE-Co@CS水凝胶的体外及体内生物相容性。

研究人员进一步对PTE-Co@CS的光热电特性进行了研究（图3a）。初步证实了在808nm红外激光的激发下PTE-Co@CS的具备光热升温及热电效应。当PTE-Co@CS-3暴露于不同功率密度的808纳米激光照射（0.2、0.33、0.5、0.72和1W/cm²）5分钟后，ΔT分别达到14、21和59°C。此外，PTE-Co@CS-3的光热转换效率被计算为73.46%，证实了其出色的光热效能。进一步使用精密LCR表进行了热电效应测量结果显示，在增加的激光功率密度下，PTE-Co@CS-3的电阻分别在0.2和0.72W/cm²时下降了100和300Ω，表明PTE-Co具有良好的光热电特性（图3b-e）。并且对光热升温及电阻下降进行线性拟合后发现证明ΔT与ΔR之间有极好的线性相关性，R²值为0.99919（图3b-f）。除此之外，PTE-Co@CS的光热电特性还具有比红外测温更好的响应性及灵明度（图3G）、和稳定性（图3h、i）。

图3.PTE-Co@CS体外光热电性能及灵敏度稳定性监测。

随后，为了评估PTE-Co@CS在辅助治疗情景下的光热电效能，水凝胶被植入BALB/c小鼠背部皮下，并接受了808纳米激光照射（图4A）。在0.5和1.00 W/cm²的激光照射5分钟后， PTE-Co@CS的温度分别增加了20°C和38°C。接着，评估了PTE-Co@CS-3的体内热电效应，显示在不同功率密度下的光热过程中ΔR平稳下降。此外， PTE-Co@CS在0.5 W/cm²激光照射5分钟下ΔT与ΔR之间的出色线性相关性（R²=0.99866），证明了体内也保持了PTE关系（图4b-d）。另外，PTE-Co@CS水凝胶的体内灵敏度及稳定性测试结果显示其具有出色的灵敏度：在仅0.5秒的照射后，ΔR就表现出明显的变化，而ΔT保持不变（图4e）。在体内20秒的激光照射后，随着激光功率密度的增加，PTE-Co@CS-3的ΔR呈阶梯式下降（图4f）。证实了PTE-Co@CS-3在模拟的PTT条件下具有可靠的PTE稳定性和高响应性。

图4. PTE-Co@CS体内光热电性能及灵敏度稳定性监测。

【文章结论与讨论】

研究团队设计了一种创新的光热电钴掺杂壳聚糖纳米复合水凝胶，该水凝胶在肿瘤光热治疗中展示出了极具前景的潜力。通过将纳米光敏剂PTE-Co均匀整合到壳聚糖水凝胶基质中，PTE-Co@CS展现出出色的机械灵活性和强度，卓越的光热转换能力以及快速的热电响应。水凝胶诱导的热增量为PTT提供了合适的治疗温度区间，其迅速的光热电响应性能确保了温度变化与电阻变化的即时对应，这对于实时温度监控至关重要。此外，PTE-Co@CS在体外和体内展示了卓越的生物相容性，这对于临床转化至关重要。水凝胶的固有属性和性能突显了其作为先进PTT平台的潜力，增强治疗效果并避免因过高的激光功率密度和高热而通常会对健康组织造成的损伤。然而，研究团队缺乏对于不同温度下PTT对肿瘤的杀伤、辅助治疗抑制肿瘤复发及诱导抗肿瘤免疫的讨论。需要在后续工作中应用这一PTT平台展开精准控温诱发免疫反应抑制肿瘤复发相关机制探索。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202401609

【作者及课题组简介】

上海交通大学附属第九人民医院硕士研究生许弘弢和中国科学院上海应用物理研究所黄刚为本论文的共同第一作者。上海交通大学附属第九人民医院硕士研究生程瀚及湖州师范学院附属第一人民医院李方杰医师为本文的研究工作做出了重要贡献。上海交通大学附属第九人民医院张志愿院士为本文研究提供指导和资金资助。中国科学院上海应用物理研究所黄海龙及上海交通大学附属第九人民医院黄小娟、郑重阳为该论文的通讯作者。课题受到国家自然科学基金、上海市口腔疾病临床医学研究中心、上海市临床重点专科、上海市重中之重研究中心、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目资助。

【参考文献】

[1]        LI J, ZHANG W, JI W H, et al. Near infrared photothermal conversion materials: mechanism, preparation, and photothermal cancer therapy applications [J]. Journal of Materials Chemistry B, 2021, 9(38): 7909-26.

[2]        XIN Y, SUN Z, LIU J, et al. Nanomaterial-mediated low-temperature photothermal therapy via heat shock protein inhibition [J]. Front Bioeng Biotechnol, 2022, 10: 1027468.

[3]        HAN H S, CHOI K Y. Advances in Nanomaterial-Mediated Photothermal Cancer Therapies: Toward Clinical Applications [J]. Biomedicines, 2021, 9(3).