中山大学附属第八医院李萝园团队AS综述： 刺激-响应型水凝胶用于炎症治疗的最新研究进展

【导读】  

刺激响应型水凝胶是一种快速发展的功能高分子材料，其能够主动响应周围环境的差异性，并以体积收缩-溶胀等特征进行反映，在众多领域中显示出巨大的应用前景。然而，其针对体内各类炎症治疗方面的研究综述鲜有报道。本文全面总结了刺激-响应水凝胶在炎症治疗领域的独特优势，从刺激响应方法和材料类型出发，系统梳理了刺激-响应水凝胶在炎症治疗应用中的最新进展。最后，文章深入探讨了该领域现有挑战和发展前景。本文旨在为刺激-响应水凝胶在炎症治疗的临床转化方面提供重要指导。该综述同时被选为Advanced Science杂志2024年度期刊全刊首封（Frontispiece）。

 【核心焦点】

失控的炎症反应会导致组织或器官严重的功能障碍，使用抗炎药物进行干预是目前临床治疗中最常用的方法，但许多一线药物都存在溶解度差、渗透性差、滞留时间短及长期耐药性等局限性，有些种类甚至会出现严重的副作用。为了解决这些问题，科研人员设计了一系列药物递送系统，致力于实现药物安全、准确递送。其中，刺激-响应型水凝胶由于具有良好的生物相容性、设计灵活性和独特的物理化学性质，可以选择性响应不同环境刺激，如内源因子响应包括温度响应、酸碱响应、氧化还原响应、酶响应；外源响应包括光响应、电响应、超声响应、磁响应以及多重响应。重点阐述了不同环境响应型水凝胶在药物控释、炎症伤口修复、生物组织工程、生物传感器等方面的应用，同时还介绍了一些典型和常见的炎症及其症状、发病机制和治疗方法。

图1. 刺激-响应型水凝胶用于各类炎症治疗

【内容概览】

通常，水凝胶载药系统由水凝胶基质及其内含物（如药物分子、生物大分子、探针等）组成，不同水凝胶基质的应用通常取决于它们的不同性质。此外，不同修饰基团可以赋予水凝胶不同的刺激响应特性。本文全面总结了用于形成水凝胶基质的材料可以分为合成材料和天然材料：以聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯酰胺（PAAm）及其衍生物、聚乙烯醇（PVA）和聚磷腈（PPZ）等为代表的合成水凝胶；以壳聚糖（CS）、聚乳酸（PLA）、右旋糖酐、瓜尔胶（GG）、胶原蛋白及其衍生物等为代表的天然水凝胶，被广泛用于研究刺激响应性药物递送。除了这些常见材料形成的水凝胶外，许多由蛋白质、核酸等生物分子组成的新型水凝胶，也引起了科学家们极大的关注。

根据刺激的类型，刺激-响应型水凝胶可分为内源刺激和外源刺激两种：

内源刺激响应型水凝胶是指依赖于病理组织内部的生物物化特性促使水凝胶体系的性状改变：各种炎症介质如ROS、NO、H⁺、GSH、酶等和细胞因子在炎症反应中被释放并发挥重要作用，逐渐被开发为触发水凝胶的开关。这些内源性因子响应水凝胶可以在没有外部刺激的情况下进行反映，这种机制使这些水凝胶既方便又有效。外源刺激响应型水凝胶是指外在施加能量形式用以激活水凝胶：如利用热、光、磁场、机械力或者声波等进行主动调控，发挥更佳的疾病治疗潜能。

图2. 内源刺激响应型水凝胶  

图3. 外源刺激响应型水凝胶

【成果启示】

该综述全面调研了目前国内外学者利用刺激-响应水凝胶在炎症治疗领域的研究进展及其在未来临床应用方面面临的挑战：

1）智能集成式刺激-响应凝胶：集多种功能于一体的刺激-响应水凝胶获得越来越多的关注，其除了可以输送干细胞、抗炎药物外，还可以同时实现荧光成像、修复受损组织、免疫调节、联合治疗等。同时，将刺激-响应水凝胶与可穿戴设备或刺激-响应手机结合起来，有望实现对炎症进展的动态监控。

2）新型生物凝胶的开发和未来临床转化：虽然以聚合物为基质的水凝胶已经取得了令人瞩目的进展，但其在炎症治疗中的实际应用还需要更严格的实验和评估。刺激-响应型水凝胶的发展作为一门新兴的交叉学科，必然离不开医学和药理学的进步，这对临床转化至关重要。

原文详情： Stimulus-Responsive Hydrogels as Drug Delivery Systems for Inflammation Targeted Therapy. Adv. Sci. 2023, 11 (1), 2306152。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202306152

封面链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202470004 

致谢：感谢国家自然科学基金、深圳市科技计划资助项目、中山大学附属第八医院人才引进计划、中国博士后科研基金等项目在团队中给予的相应资助。

李萝园，中山大学附属第八医院副研究员、硕士生导师，深圳市高层次专业人才，中山大学“百人计划”引进人才。主持多项国家自然科学基金项目、省部级科学基金，并获得清华-北大生命科学联合中心杰出博士后资助项目。共发表学术论文20余篇，以第一/通讯作者身份在国际高水平学术期刊Adv. Mater.、Adv.Sci.、ACS Nano等发表论文15篇（影响因子大于10.0的11篇），课题组长期刺激响应水凝胶、多功能给药系统和近红外光学成像探针的开发以及它们在生物医学领域的应用研究。

周晶，首都师范大学教授，博士生导师，北京市教委“青年拔尖人才”、北京市组织部“青年拔尖人才”；主持国家、省部级科研项目10余项，包括国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金-市教委联合资助科技计划重点项目等。共发表学术论文70余篇，以第一/通讯作者身份在国际高水平学术期刊Nat. Commun.、Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.等发表论文55篇（影响因子大于10.0的31篇），累计他引6000余次，单篇最高他引1500余次。入选全球学者库公布的“全球学者库顶尖前10万科学家”及全球前2%顶尖科学家科学影响力排行榜单。

付立民，中国人民大学教授，博士生导师。主持多项国家级科研项目，包括主持国家自然科学基金重大项目成员、国家自然科学基金面上项目等，共发表学术论文40余篇，以第一/通讯作者身份在国际高水平学术期刊Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano等发表论文20余篇（影响因子大于10.0的15篇），长期从事光学功能纳米材料的合成和物化性能、能量传递机制探究，以及其在生物医学领域、环境效应方面的应用研究。