北理工陈南&北大卢闫晔：柔性微型电池的首创应用—加速伤口愈合！
一、 【导读】
伤口愈合是一个重要的生理过程，涉及各种组织的再生、肉芽组织的增殖和疤痕的形成。这一过程是在皮肤断裂或缺损等外力作用于人体后，由内源性电场触发的。尽管有许多伤口愈合治疗方法，但大多数都是被动的，很少有助于主动控制皮肤细胞行为以加快恢复。电刺激可通过模拟伤口愈合过程中的自然电场来调节皮肤细胞的行为。与传统方法相比，电刺激能更有效地促进肉芽组织生长、成纤维细胞增殖和表皮细胞迁移。由于电刺激设备的尺寸、空间限制和不可持续性，在临床程序中使用电刺激设备具有挑战性，难以实现实时和便捷的治疗。用于皮肤伤口愈合的电刺激设备的微型化引起了人们的极大兴趣，是医疗应用领域取得突破的一条大有可为的途径。
新一代柔性、长寿命、二次微型电池的开发极大地满足了对高安全性、性能稳定的储能设备的需求，符合加速伤口愈合的要求。对于可穿戴和植入人体的电子设备，其生物相容性也是一个考虑因素。与有机系微型电池相比，水系离子微型电池更受青睐，因为它们具有更高的安全性、环境友好型的制造条件，以及良好的生物相容性。金属锌具有比容量高、储量丰富、毒性小等优点，被广泛认为是一种理想的材料而被应用于离子电池电极中。
二、【成果掠影】
鉴于此，北京理工大学陈南团队与北京大学卢闫晔团队开创性地提出将可充电柔性微型锌-二氧化锰电池（mZMB）与环形电路结构相结合，产生模拟内源性电场的环形电场，从而参与调节细胞迁移、增殖和极化等一系列生物行为，加速伤口愈合。小鼠研究表明，在由mZMB提供动力的模拟环形电场中，皮肤伤口可在6天内愈合，而空白对照组则需要不少于10天的时间。mZMB可以串联并设计成各种结构，以增加其实用性。研究成果将扩大柔性微型电池在能源、生物和医学等领域的跨学科应用。其成果以“Accelerating wound healing with flexible zinc ion microbatteries coupled with endogenous electrical fields”为题发表在国际知名期刊Nano Energy上。
三、【核心创新点】
⭐ 柔性二次微型电池（mZMB）与环形电极耦合在电刺激加速伤口愈合领域的开创性应用。
⭐ 高生物相容性的环形电极 mZMB 可作为电源，产生与伤口内源性电场方向相同的外源性环形电场，从而加速伤口愈合。
⭐ 小鼠研究表明，在由 mZMB 供电的模拟环形电场中，皮肤上 4.0×4.0 mm2的伤口在 6 天内迅速愈合，比空白对照组至少需要 10 天的愈合速度快近一倍。
⭐ 利用激光直写技术，设计出各种形状的串联和并联配置的 mZMB，可以调节其开路电压和场强。这种适应性适合不同大小的伤口，提高了 mZMB 在伤口愈合实际应用中的灵活性。
四、【数据概览】
图1 a. mZMB 制作过程。b. 微电极的SEM图像。c. 阴极和阳极的 SEM 放大图像，以及 MnO2 的 HRTEM 图像。d. mZMB具有良好的柔韧性。e. mZMB的循环伏安曲线。f. mZMB的电容贡献率。g. mZMB的GCD曲线。h. mZMB的弯曲时的GCD曲线。i. mZMB的长循环性能。j. mZMB的速率性能。
mZMB 的制备过程如图 1a 所示。用激光直接刻蚀碳纤维无纺布作为基底和集流体，得到尺寸精确的柔性叉指微电极。随后，Zn 电极和 MnO2 电极被相继电沉积到碳无纺布的叉指上（图1b、1c）。mZMB 表现出优异的柔韧性（图 1d）。对 mZMB 的电化学特性进行了评估（图 1e-1j），展示了 mZMB 用于电刺激加速伤口愈合的微型电源时性能的优越性。
图2 a. mZMB 的照片。b. 贴附在医用无纺布胶带上的mZMB的照片。c-e. 自粘弹力绷带缠绕在 mZMB 上构成给小鼠使用的 mZMB电愈贴。f. 由环形电极 mZMB 伤口塑料产生的外源电场驱动的小鼠伤口愈合机制。g-j. COMSOL 模拟 mZMB 伤口塑料的两种电极（环形、平行）形状产生的电场分布。
使用两根银线作为电极，施加外源电场以加速伤口愈合。银线分别从弹性自粘绷带封装的mZMB 的正负极引出，放置在伤口处。伤口周围的圆形银丝作为正极，而负极银丝则位于圆形的中心（图 2a-2c）。mZMB 和弹力绷带组件组装成一个适合小鼠伤口愈合的mZMB电愈贴（图2d、2e）。图 2f 说明了 mZMB 电愈贴提供的外源电场如何通过在伤口周围形成环形电场来加速伤口愈合。伤口处产生的电位差会使电流从完整的皮肤流向电位较低的伤口，从而形成一个指向伤口中心的内生电场。通过设计 mZMB 的正负电极，使其产生的电场与内生电场的方向一致，外生电场放大了伤口处的内生电场，导致伤口迅速愈合。为了确定环形电场更有效，我们使用COMSOL 模拟了环形电极和平行电极形成的电场（图 2g、2h）。两种电场方向的差异非常明显，电场分布曲线显示，环形电极形成的环形电场在该区域的强度高于平行电极形成的平行电场（图2i、2j）。这种差异将有助于环形电场更加快速的促进伤口愈合。
图3 a. 环形电极和空白对照（0~5 天）下的细胞迁移照片，曲线表示细胞覆盖率。b. 用 Western 印迹法分析环形电极下和空白对照组细胞的 caspase-3 含量。c. CCK8 细胞毒性测试示意图。d. 分别使用环形、平行电极构建的外源性环形电场和空白对照处理伤口第 0、2、4 和 6 天的代表性皮肤伤口照片，以及, e. 分别计算的伤口闭合率。f. 环形电极、平行电极和空白对照处理 6 天伤口的血色素和伊红染色切片以及 Masson 三色染色组织学纵向切片，标尺为 20 μm。
与没有电场的空白对照组相比，施加外源环形电场后，小鼠成纤维细胞向培养皿中央区域迁移的速度明显加快（图 3a ）。用Western 印迹分析评估在细胞凋亡中起关键作用的 Caspase-3 蛋白的表达。结果表明外源环形电场没有细胞毒性作用（图 3b）。CCK-8 细胞毒性检测结果表明，在外源环形电场中培养的细胞与空白对照组中培养的细胞在细胞活性上没有显著差异（图 3c）。
随后，我们进行了体内动物实验。记录了小鼠伤口的愈合情况（图 3d），并绘制出每个阶段剩余伤口面积相对于原始伤口面积的百分比（图 3e）。结果表明，外源电场能有效促进伤口愈合。其中，与平行电场相比，环形电场对小鼠伤口愈合有显著的加速作用，伤口在 6 天内几乎完全愈合。从各处理组小鼠的伤口处采集组织。对组织进行切片并用苏木精和伊红染色处理（图3f）。与空白对照组相比，外源电场处理组显示出更好的组织再生效果，环形电场处理组在所有面板中显示出最广泛的皮肤再生。
图4 环形电极、平行电极和空白对照处理 6 天后，对 TNF-α、TGF-β、IL6、IL-10 和 CD31 进行免疫染色评估炎症和血管生成情况，标尺为 10 μm。
炎症和血管生成是皮肤组织再生的不同阶段，两者在伤口愈合中都起着至关重要的作用（图4）。我们比较了第 6 天不同治疗组再生组织中 TNF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-10 的免疫组化染色结果。在所有组中，环形电场处理组的 TNF-α 和 IL-6 下调，而 TGF-β 和 IL-10 上调。血管生成是组织再生的关键过程，而血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31）是血管内皮细胞的重要标志物。中环形电场治疗组的 CD31 免疫组化染色显示，与其他组相比，环形电场治疗组的微血管密度显著增加。
图5 a. 供人类使用的mZMB电愈贴的示意图。b. 可贴在人体手臂上的不同大小的mZMB电愈贴。c-e. mZMB电愈贴的柔韧性。f. mZMB电愈贴可很好的贴合在人体弯曲的手臂上。
根据实际伤口尺寸选择不同尺寸的mZMB电愈贴涉及到制造过程中对mZMB的集成和加工，这对于通过激光直接写入技术制造的mZMB是有优势的（图5a）。可以通过集成2~10个或更多数量的mZMB，以制备适应不同宽度和深度的伤口的mZMB电愈贴（图5b）。柔韧性良好的mZMB电愈贴在人体上的实际应用展示（图5c-5f）。
五、【成果启示】
该研究首次设计出利用水系柔性微电池加速伤口愈合的电愈贴。其基本原理是利用微电池产生的特定外源性电场补偿内源性电场。值得注意的是，环形电极产生的环形电场在通过向心电场加速细胞迁移和优化细胞因子分布方面取得了更好的伤口愈合效果。小鼠实验表明，用 mZMB 伤口弹处理 4.0×4.0 mm2的伤口可显著加速愈合，并在六天内实现基本愈合。这种在微型设备中利用柔性储能装置的创新策略结合了电刺激疗法和柔性微电池的优点，在伤口治疗中显示出巨大的应用潜力。
原文详情：
题目：Accelerating wound healing with flexible zinc ion microbatteries coupled with endogenous electrical fields
作者：Xiaotong Sun1, Ya’nan Yang1, Qianwen Liu1, Dongye Zheng1, Changxiang Shao, Yaohan Wang, Jinsheng Lv, Tian Yang, Yanye Lu*, Qiushi Ren, Nan Chen*
期刊官方简写：Nano Energy
DOI: 10.1016/j.nanoen.2024.109425
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