武汉理工大学戴红莲教授&日本东北大学Takashi Goto教授团队IM综述：荧光材料在关节炎成像和治疗中的研究进展与前景

【摘要】

关节炎是一种病因难测且难以治愈的慢性退行性疾病，给患者带来了极大的痛苦。早诊断、早治疗是关节炎治疗的关键。近年来，由于医学和检测技术的进步，出现了多种治疗关节炎的方法。新兴检测技术、抗炎药物、外科技术的进步，都对关节炎的治疗起到了积极作用。在此基础上，武汉理工大学戴红莲教授团队收集了近年来关节炎相关的荧光成像和光学疗法的文献，旨在为研究人员揭示荧光成像和光学疗法在关节炎诊疗中的优势和潜在应用价值。同时，针对关节炎的荧光成像和光学疗法的不足之处，提出了一些解决方案并呼吁在未来的研究中克服这些困难。

图1 关节炎的荧光成像和光学疗法

【背景介绍】

关节炎是一种以关节疼痛为特征的慢性退行性疾病，严重影响了人们的日常生活。据统计，全世界有超过3.5亿人患有关节炎。在人口基数大的中国，患者人数高达1亿；美国也有4000多万关节炎患者。如果不及时治疗关节炎，相关并发症可能导致关节功能丧失。肥胖者、运动员、关节受伤的体力劳动者和中老年人受关节炎的影响最大，但近年来有年轻化的趋势。关节炎的病因多种多样，包括性别、年龄、地理、环境因素、职业性膝关节屈曲、体力劳动、遗传、种族因素、关节细菌感染、维生素D缺乏和软骨钙沉积等。根据病因和症状，大约有150种疾病与关节炎有关。关节炎的常见临床形式有骨关节炎（OA）、类风湿性关节炎（RA）、痛风性关节炎、免疫性关节炎和滑膜炎症。

然而，目前关节炎采用的临床成像方式和治疗方式仍存在着各种缺陷（表1和表2），荧光成像是一种荧光染料在特定的激发光照射下发出特定的荧光信号，然后通过特殊的设备（如荧光显微镜）收集这些独特的信号的成像技术。随着新型荧光染料的合成和荧光检测技术的发展，荧光成像已广泛应用于生物医学领域，包括细胞、组织和细菌的特异性标记物的成像，以及肿瘤细胞和病变组织切片的染色。且荧光成像具有对标志物检测具有特异性的特点，可利用特定分子与关节炎微环境的ROS进行反应从而对关节炎发病进展进行监测。

基于传统治疗的缺点，关节炎治疗需要被克服药物治疗中发生的耐药性和与手术治疗相关的各种风险问题。随着科学技术的进步，光疗法包括光动力疗法（PDT），光热疗法（PTT）以及非侵入性治疗的结合，在抗菌、抗肿瘤和关节炎治疗方面显示出了独特的潜力。

【数据概览】

表1 关节炎不同临床成像方式的比较

表2 关节炎不同临床治疗方法的比较

荧光成像

对病变位置或相应信号的快速、高度特异性和非侵入性的可视化将有助于更好地理解上述疾病的发生，并发展准确的诊断措施。荧光成像由于其独特的优势，在疾病诊断中越来越受欢迎。近年来，关节炎部位的ROS（ONOO−、HClO）可以作为荧光反应位点，通过精确的分子合成和靶向，可使关节炎的荧光成像成为可能。

吩噻嗪、噻吩等富含电子的化学结构很容易被HClO氧化，因此可设计为荧光分子的主干，当关节炎病理部位的HClO水平发生变化时则可显示为荧光强度的变化。另外吩嗪衍生物也具有检测次氯酸的灵敏性，其也可进一步开发用于关节炎研究。此外，过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO−）是生物体中的一种强氧化剂，被称为超自由基，可广泛地调节生物过程。已有研究表明，ONOO−在如炎症等病理条件下会过量产生，并随后会导致如关节炎等相关疾病的发展。因此，检测ONOO−水平的异常也有助于RA的早期诊断和筛查（图2）。

图2 荧光探针42通过与ONOO−反应监测RA炎症水平

光学疗法

光学疗法和非侵入性治疗组合在关节炎的治疗中显示出了独特的潜力。在光照下，光疗将光转化为热或产生活性氧（ROS），促进关节炎炎症细胞坏死或凋亡；从而降低相关炎症因子的水平，缓解关节炎症状。与其他关节炎治疗方式相比，光疗不仅可以减小传统药物带来的副作用，还可以像许多荧光光敏剂一样作为生物成像的造影剂。因此，多种纳米材料已被用作光敏剂或光热剂，旨在通过光疗治疗关节炎。此外，可以设计光疗联合化疗（CT），杀死相关炎症细胞同时减轻关节内缺氧，提高治疗效果。

除了使用金属纳米颗粒（Au NPs、AgNPs等）、磁性纳米粒子以及聚合物纳米粒子用于关节炎的光热治疗，以及使用光动力疗法清除过度增殖的成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）外，还可使用多种疗法协同治疗，如将PTT与CDT进行结合以增强对RA的治疗效果（图3）.

图3 多功能纳米平台用于增强类风湿性关节炎的CDT/PTT

【总结展望】

目前，关节炎的荧光成像主要是利用荧光分子与关节炎标志物反应后的荧光强度变化来确定炎症的进展程度。然而，荧光成像的检测深度是一个限制，在这个阶段，针对关节炎的荧光探针仅在小动物（如小鼠和兔子）的关节中得到验证；这种有限的穿透深度将限制对大型动物或人类的关节进行成像的能力。未来新型关节炎显像剂的发展应集中在三个方向： (1) 实现荧光分子更高的荧光效率和穿透性；(2) 开发具有对关节炎病理部位高靶向性的荧光分子； (3) 开发具有更高精度、可检测大型动物关节的荧光成像设备。

在光疗法中，目前的材料设计主要聚焦于通过实现刺激响应性和靶向性来达到较好的治疗效果，这也使得材料组分设计太过复杂。未来关节炎治疗的发展应集中在三个方向： (1) 寻求其他高效的疗法与光疗进行结合（如：氢疗法）； (2) 在材料设计方面实现组分简单和多重功能的结合； (3) 更深入研究关节炎的发病机制，以实现更精确的治疗。

论文信息：Wang, J. Dai, C. Shao, T. Goto, H. Dai. Emerging advances in fluorescence imaging and phototherapy of arthritis. Interdiscip. Mater. 2023;2(6). doi: 10.1002/idm2.12130

【作者介绍】

戴红莲，研究员，博士生导师，武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验。2005年博士毕业于武汉理工大学。2006年-2007年在荷兰格罗宁根大学担任客座研究员。主要从事生物医用材料及其医疗器械的研发。在材料仿生设计与制备、材料表面修饰、生物3D打印、材料与细胞/组织间的相互作用、材料的生物学效应等方面做了较多研究。先后主持和承担了国家重点研发计划课题、“973”课题、国家自然科学基金等科研项目40余项。目前已在Sci. Adv., Adv. Funct. Mater., Biomaterials等国际学术期刊上发表SCI收录论文170余篇，授权国家发明专利47项，欧美专利3项，骨干研发的成果已有4项获国家三类医疗器械注册证，研究成果获得包括国家科技进步二等奖及湖北省科技进步二等奖各1项。兼任中国生物材料学会常务理事、中国生物材料学会神经修复材料分会副主任委员、中国复合材料学会生物复合材料分会委员及生物陶瓷分会、再生材料委员会常委，湖北省生物材料工程技术研究中心副主任。

Takashi Goto，日本东北大学教授，世界陶瓷科学院院士，亚太材料科学院院士，曾任世界陶瓷联盟主席，国家外专千人计划学者，是国际知名的材料科学家，主要从事先进陶瓷材料、功能薄膜与涂层制备新技术的研究开发，先后承担了日本文部科学省、日本学术振兴会、新能源产业技术开发机构的20多项重大科研项目，荣获十余项科研、学术奖励，担任Journal of the Ceramic Society of Japan主编、Journal of Asian Ceramic Societies主编、Materials Letters副主编，在国际知名学术期刊发表论文500余篇，多次担任会议主席组织国际学术会议，并应邀做大会报告。

王霄翾，武汉理工大学在读博士研究生，师从戴红莲教授。2023年12月加入新加坡国立大学进行为期一年的博士联合培养，导师为刘斌教授。研究方向为功能化荧光分子的合成以及生物应用，目前主要为关节炎的荧光检测以及治疗；目前以第一作者身份在Interdiscip. Mater.，ACS Nano，Mater. Horiz.等期刊上发表6篇SCI收录论文。