Nat. Chem.：改变有机锂“命运”的凝胶载体

一、【导读】

有机锂试剂（Organolithium reagents）是金属有机化合物中较为重要的一类化合物，一般具有反应活性更强、产率高、还原倾向较小、产物容易分离、能够溶于多种非极性溶剂等特点，广泛应用于现代合成化学当中。然而，有机锂试剂需要在低温及惰性条件下储存和取用，并且在使用过程中易燃，这些问题为有机锂化学在工业中的使用带来了额外的成本和安全隐患，也限制了非专业研究人员使用。因此，开发一个稳定、易使用的锂试剂就显得尤为重要。

二、【成果掠影】

近日，英国约克大学David K. Smith/Peter O’Brien团队报道了一种在低成本三十六碳烷（C₃₆H₇₄）有机凝胶中封装稳定敏感有机锂试剂的方法。该凝胶的有机锂在空气条件下实现亲核加成反应、低温溴-锂交换、邻位锂化和C-H官能化反应。该凝胶显著增强了有机锂的稳定性，方便有机锂的储存、处理和递送，并且能够进行可重复的试剂分配，彻底改变了有机锂试剂的“命运”。该文章以“Organogel delivery vehicles for the stabilization of organolithium reagents”发表在国际知名期刊Nature Chemistry上。

三、【核心创新点】

本文报道了一种安全稳定的有机锂试剂凝胶输送载体，这种低成本的三十六碳烷有机凝胶，能够将高活性、高敏感度的有机锂试剂（苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂）安全稳定地封装和输送，为安全使用有机锂试剂乃至其他对氧气和水敏感的有机金属试剂提供了新思路。

四、【数据概览】

图1：将活性物质输送到有机反应中的技术。a，以前关于“钻并填充”石蜡胶囊的工作是作为单剂量给药系统开发的，这里用包封的钯试剂和预催化剂举例说明，由Buchwald和其他人进行Buchwald - hartwig合成。b，以亲核加成反应为例，Hevia和同事采用了深层共晶溶剂作为液体输送系统来限制有机锂试剂的水解。c，本工作中使用有机凝胶作为有机锂试剂的均匀易分割的传递系统，例如亲核加成和Br-Li交换反应。

图2：在各种凝胶储存条件下，使用亲核加成反应对小瓶中的有机锂凝胶进行评估。a，PhLi凝胶的形成和在环境条件下PhLi凝胶稳定性的筛选，以酮的亲核加成反应性作探究。凝胶样品在不同的条件下保存。b，n-BuLi凝胶的形成和环境条件下n-BuLi凝胶稳定性的筛选，利用酮的亲核加成反应性作探究。凝胶样品在不同的条件下保存。c，PhLi凝胶(左)和n-BuLi凝胶(右)在空气中暴露30分钟后，与酮和亚胺发生亲核加成反应，生成仲醇和胺产物。^a转换用¹H核磁共振波谱使用产物和起始材料中关键信号的相对积分确定。^b在空气中暴露5分钟后盖上盖子，大大延长了凝胶的寿命。

图3：含PhLi和n-BuLi凝胶块的形成、稳定性和反应活性。a，PhLi凝胶块的形成：(i)一个烤箱干燥的小瓶，含有PhLi，Bu₂O，C₃₆H₇₄(16.7% wt/vol)和N₂气球；(ii)温和加热（热风机），直到凝胶剂溶解（在N₂氛围下）；(iii)将温热溶剂转移到注射器中（在N₂氛围下）；(iv)冷却后（冰水浴），通过切割将凝胶从注射器中取出，得到PhLi凝胶块，该凝胶块在戴手套的手中是稳定的。b，PhLi凝胶块在不同储存条件下的稳定性，以酮的亲核加成反应性作探究，包括评估PhLi凝胶块的可分割性。c，PhLi凝胶和n-BuLi凝胶块与酮和亚胺的亲核加成反应生成仲醇和胺。^a转换用¹H核磁共振波谱使用产物和起始材料中关键信号的相对积分确定。^b将PhLi凝胶块暴露在培养皿中的空气中。^c将PhLi凝胶块转移到被N₂冲洗的小瓶中并盖上盖子。^d使用33% wt/vol的C₃₆H₇₄凝胶剂形成PhLi凝胶块。^e色谱纯化后的产率。

图4：PhLi凝胶和n-BuLi凝胶块，s-BuLi凝胶，n-BuLi/TMEDA凝胶和vinylMgBr凝胶的合成应用。a，通过亲核加成或有机锂凝胶到苯腈合成酮4和酮11。b，用9.5 mmol PhLi凝胶块合成0.87 g邻甲苯海明14。c，使用n-BuLi凝胶块进行溴-锂交换，并将有机锂添加到醛中生成17。d，Wittig反应生成19，使用n-BuLi凝胶块生成内鎓盐（ylid）。e，用n-BuLi凝胶块制备LDA21及其在烯酸酯α-烷基化反应中的应用。f，α-C-H键二功能化吡咯烷的PhLi凝胶和n-BuLi凝胶块得到28。g，s-BuLi凝胶与酮和亚胺的亲核加成反应分别得到29和30。h，用n-BuLi/TMEDA凝胶对甲氧基苯进行正位锂化，然后用三甲基硅酰氯捕获，得到32。i，乙烯基MgBr凝胶与酮的亲核加成反应，得到33。^a以二甲基甲酰胺(DMF)为外部标准，转换由¹H NMR波谱确定。^b层析纯化后产率。^c VinylMgBr凝胶在反应前于空气中暴露5分钟；转换用¹H NMR波谱使用产物和起始材料中关键信号的相对积分确定。

五、【成果启示】

本研究成功将敏感的有机锂试剂如PhLi，n-BuLi和s-BuLi可以成功地封装入低成本C₃₆H₇₄有机凝胶载体中。这些有机锂凝胶网络具有相对稳定性，可以在环境条件下使用，具有溶剂相容性、制造简单和能通过凝胶均匀分布试剂以实现有效的细分和准确的反应剂量等优点。使用凝胶作为危险有机金属的运载工具，能使其更容易获得并且在反应过程中更为安全，预计这种简单的凝胶介导的试剂稳定方法可以应用于其他对水分和空气敏感的试剂，为安全使用有机金属试剂提供了新思路。

原文详情：Slavík, P., Trowse, B.R., O’Brien, P. et al. Organogel delivery vehicles for the stabilization of organolithium reagents. Nat. Chem. 15, 319–325 (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01136-x

本文由煎蛋白供稿