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【导读】

真核生物中的脱氧核糖核酸包裹在组蛋白八聚体周围形成核小体（nucleosomes），其是染色质的基本单位。组蛋白H4的N端与附近的核小体相互作用，在高阶染色质结构的形成和异染色质沉默中起着重要作用。酵母中的NuA4及其在哺乳动物细胞中的同源物Tip60复合体是催化H4乙酰化的关键酶，而H4乙酰化反过来又调节染色质包装，并在转录激活和DNA修复中发挥作用。NuA4包含13个 亚单位，其中Esa1是乙酰化反应的催化亚单位，Tra1是与多种转录激活剂或转录因子结合，以招募NuA4进行靶向基因激活的支架亚单位。Esa1与Epl1、Yng2和Eaf6相互作用形成Piccolo亚复合物，通过基于位置的机制在核小体的背景下实现选择性H4乙酰化（H4-Ac）。Tra1是另一种转录辅激活物HAT复合物SAGA共有的共同亚单位，SAGA催化核小体上的H3乙酰化。虽然NuA4复合物具有基本重要性，但是目前可用的结构分辨率很低，HAT复合物如何与核小体底物相互作用尚不清楚。

【成果掠影】

在2022年10月5日，清华大学陈柱成教授和李雪明副教授（共同通讯作者）等人报道了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）NuA4与核小体结合的冷冻电镜（cryo-electron microscopy）结构。NuA4由两个主要模块组成:催化组蛋白乙酰转移酶(HAT)模块和转录激活物结合(TRA)模块。核小体主要与HAT模块结合，位于TRA模块的多基表面附近，这对NuA4的最佳活性非常重要。携带上游激活序列的核小体连接子DNA朝向Tra1亚基的保守转录激活子结合表面，表明NuA4作为转录共激活子的潜在机制。HAT模块通过H2A-H2B酸性贴片和核小体DNA识别核小体的盘面，将Esa1的催化口袋投射到H4的n端尾部，支持其在H4选择性乙酰化中的功能。总之，该研究结果表明了NuA4是如何组装的，并为核小体识别和HAT的转录共激活提供了机制见解。研究成果以题为“Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome”发布在国际著名期刊Nature上。

【数据概览】

图一、结合核小体的NuA4复合物的总体结构©2022 Springer Nature Limited

图二、TRA模块的结构©2022 Springer Nature Limited

图三、与核小体结合的HAT模块的结构©2022 Springer Nature Limited

【成果启示】

总之，该发现通过多种元素的协同，包括TRA模块的ABS和PBS以及DFL和HAT模块的精氨酸锚。PBS和ABS直接或间接地与连接体DNA相互作用，并将核小体招募到TRA模块的边缘，以便紧密连接的HAT模块与核小体的盘面结合，从而产生H4尾部的选择性乙酰化。此外，组蛋白尾部结合结构域，如Yng2的PHD结构域和Yaf9的YEATS结构域，在核小体周围空间排列，允许NuA4读取组蛋白修饰信号。NuA4两个主要模块的相对取向显示出很大程度的可塑性，然而，这可能提供了对不同转录激活物和染色质线索的反应所需的适应性。除酵母NuA4的Eaf5外，所有亚单位都保存在人类细胞的Tip60复合体中，表明该结构为人类Tip60提供了一个良好的模型。

文献链接：Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome. Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05303-x.

本文由材料人CQR编译。

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