最新Chem. Rev.综述： “点亮”微纳机器人

NanoCJ

【导读】

微/纳机器人（Micro-/nanorobots，MNRs），能够将其他形式的能量转换为动能并实现自主运动的微/纳米器件。这类器件有望在传感、显微外科手术、药物输送、无创或微创诊断和治疗等方面发挥巨大作用。1959年，理查德·费曼提出了使用MNRs治疗疾病的构想。而在电影《梦幻之旅》和《终结者》中也描述了MNRs进入人体血管进行主动靶向运输、跨越生物屏障、执行细胞手术和其他生物医学任务的场景。2016年诺贝尔化学奖授予了索瓦奇、斯托达特和费林加，表彰的正是他们在分子机器设计和合成方面做出的开创性贡献。如今，在研究人员的不懈努力下，基于不同的推进机制已经开发出了各式各样的MNRs。一般来说，这些器件由局部获得的燃料提供化学动力，或由磁场、光、 超声波、和电场等外部场提供物理动力。此外，天然微生物或细胞也可利用自身趋化性发挥微/纳米机器人的作用。微/纳米机器人的设计、制造和操作方面的快速发展极大地增强了其能力、功能和多样性。总之，这些微型机器具有理想的小尺寸、方向和速度可控性，以及执行多项任务的良好能力，在生物医学领域展现出了巨大的应用潜力。

图1.荧光MNRs从实验室到临床应用展望。© 2022 American Chemical Society

目前，生物医学应用中MNRs的最大挑战之一是在体内实现实时成像和跟踪。为了克服这一挑战，研究人员采用多种成像技术，包括荧光成像（FI）、磁共振成像（MRI）、超声成像（USI）、计算机断层扫描（CT）和光声成像（PA）等以探索MNRs实时成像的可能性。其中，MNRs的荧光成像技术是通过使用荧光物质对其进行功能化来实现，这不仅赋予MNRs高时空可追踪性，而且还可赋予它们在复杂生物环境中的环境敏感性和化学/光子诱导治疗能力。另一方面，MNRs使荧光具有移动性和外部导航能力，实现了复杂生物环境中的运动靶向行为。鉴于上述组合和协同特性，研究人员通过将荧光结合到MNRs中构建了荧光MNRs体系，有望解决MNRs在实际和现实应用中的挑战，如成像引导药物递送、智能飞行传感和靶向光（化学）治疗。

【成果掠影】

近期，武汉理工大学的官建国教授和牟方志研究员（通讯作者）等人撰写了最新综述文章，对荧光MNRs的发展进行了概述。本综述首先阐述了具有不同推进机制的MNRs和荧光基本知识（重点是荧光机制及相关材料），随后系统地阐述了可将MNRs与荧光物质进行整合的设计和制备策略及其在成像引导药物递送、智能实时传感和光（化学）治疗等方面的应用。最后，作者还总结了该领域的主要挑战，并对荧光MNRs的未来发展进行了展望。这项工作有望吸引和激励来自不同领域的研究人员共同推动荧光微纳机器人的设计和实际应用。该文第一作者为杨满义，文章以题为“Lighting up Micro-/Nanorobots with Fluorescence”发布在国际著名期刊Chemical Reviews上。

【亮点】

基于过去二十年的发展历程，该综述系统地阐释了荧光微纳米机器人的最新研究进展，不仅详细介绍了制备策略上的优化和进步，还全面梳理了其在生物医学领域的应用开发情况。

【图文解读】

图2. 各类MNRs。© 2022 American Chemical Society

图3. 荧光原理与传感机制。© 2022 American Chemical Society

图4. 荧光MNRs的制备方法。© 2022 American Chemical Society

表1.MNRs的成像技术。© 2022 American Chemical Society

表2.MNRs成像引导药物递送系统。© 2022 American Chemical Society

图5.MNRs作为智能诊疗平台的未来发展方向。© 2022 American Chemical Society

【结论与展望】

尽管荧光MNRs取得了巨大进展，但在实现其实际应用之前，仍有一些挑战需要解决。首先，由于缺乏深组织高分辨率荧光成像技术，以及体内异质和动态环境的复杂性，荧光MNRs的成像引导药物递送研究主要集中于体外实验，难以扩展到体内。其次，在动态原位传感中，迄今为止设计的荧光MNRs主要基于传统荧光材料，仅显示出微弱的荧光信号和简单的“关-开”响应，难以满足器件开发需求。此外，对于荧光MNRs的检测限、选择性和可逆性，也还没有深入的研究。最后，用于光（化学）疗法的荧光MNRs仅在体外实验中被证实有效，而其它可能的功能（如荧光诊断）目前还未被开发。

未来，荧光MNRs将成为智能疾病治疗平台。为了实现这一目标，需要解决一系列挑战，具体有以下几个方面：（i）需要设计具有长期生物成像稳定性和体内高分辨率可追踪性的荧光MNRs；一种可能的方法是利用新兴荧光材料，如AIE荧光和长余辉材料。(ii) 需要设计在生物组织光学窗口中工作的荧光MNRs；有了这个特性，当执行体内任务时，可以在深部组织中对其进行跟踪和操控。同时，结合荧光、CT、超声、磁共振、PET和/或SPECT的多模态成像技术可以协调每种成像技术的各自优点并克服各自的局限性，从而改善荧光MNRs的体内可追踪性并有望加速其临床转化。（iii）开发具有多荧光发射的荧光MNRs。如果装载多种或多功能的荧光物质，荧光MNRs可能会显示多种荧光发射，因此可以使用多种高分辨率成像技术进行跟踪。同时，具有多荧光发射的荧光MNRs可以作为多功能移动传感器，可以同时检测多个目标，并集成多种功能，例如成像、传感和治疗。（iv）开发荧光MNRs的自主体内导航技术；荧光MNRs可以提供实时荧光信号，报告其在体内复杂生物环境中的位置、方向和分布。（v）开发生物能源驱动的荧光MNRs；目前，MNRs在体内的推进主要依赖于外场或外源性化学物质。而由生物能量（如体温、肌肉机械能和内源性化学物质（如CO₂、葡萄糖、尿素、脂肪和ATP）提供动力的荧光MNRs非常适合各种体内生物医学应用。（vi）开发对低浓度内源性化学物质响应的趋化荧光MNRs，赋予其超灵敏趋化性。（vii）开发具有集体协同功能的群集荧光MNRs；与单个荧光MNRs相比，集群MNRs将表现出协调的运动行为和涌现性功能，如荧光增强、驱动增强和重构变形能力等。

团队介绍：

官建国教授团队自2012年开始致力于研究微纳米马达（机器人），在其生物相容性、运动可控性和智能寻靶特性等方面取得了重要原创性成果。他们发展了以水为燃料的生物相容镁基微米马达（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7208,  http://dx.doi.org/10.1002/anie.201300913; Research 2020, 2020, 6213981, https://doi.org/10.34133/2020/6213981.），智能趋光性TiO₂微米马达及其集群（Adv. Mater. 2017, 29, 1603374, http://dx.doi.org/10.1002/adma.201603374; Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 6905, http://dx.doi.org/10.1039/C7CS00516D.），和以生物体内源性物质为燃料的自取向趋化性微纳米马达（Natl. Sci. Rev. 2021, 8, nwab066, https://doi.org/10.1093/nsr/nwab066.）等。

官建国

官建国，武汉理工大学材料学科首席教授、材料复合新技术国家重点实验室副主任，科技部重点领域“极端环境服役功能复合材料”创新团队负责人。主持承担国家重点研发计划和863计划等国家级重要科研项目20余项；提出磁介电吸波和多机理吸波超材料设计方法，构建“薄、轻、宽、强”吸波与电磁屏蔽涂层材料，在10余个国家重要工程上实现规模化应用和产业化；提出空间位阻型磁性光子晶体与纳米光子链概念，研制出可实用化的光子晶体防伪油墨；发现趋光性人工微纳米马达，实验证实自驱动微纳米马达趋化性的物理化学机制。在Natl. Sci. Rev.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Adv. Mater.、Matter、Nat. Commun.等国际知名期刊发表高水平论文300余篇，授权发明专利56项。兼任2个全国学会常务理事和多个国际学术期刊编委，指导培养硕士博士研究生和博士后180余名。获多项荣誉称号和奖励，包括国家“万人计划”科技领军人才、教育部“长江学者”特聘教授、新世纪百千万人才工程国家级人选，英国皇家化学会会士，中国微米纳米技术学会会士，高等教育国家级教学成果奖二等奖，军队科技进步一等奖，湖北省技术发明一等奖、教育部自然科学二等奖等9项国家和省部级教学科技成果奖励。

牟方志

牟方志，国家高层次青年人才，湖北省杰出青年基金获得者，现任武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室研究员，博士生导师。主要从事微纳米机器人研究，重点关注微纳米机器人的驱动原理、相互作用、集群行为等基本科学问题，致力于发展仿生智能微纳米机器人的生物医学与微操纵应用研究。主持并承担了国家级省级重要科研项目10余项，现已在Natl. Sci. Rev.、Adv. Mater.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Research等国际权威学术期刊上发表学术论文60余篇。

课题组主页：http://guan.group.whut.edu.cn/