不对称合成！Nature communications：丙二酸酯不对称还原法合成α-叔胺和叔醇的多种方法

不对称合成！Nature communications：丙二酸酯不对称还原法合成α-叔胺和叔醇的多种方法

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01、导读

 具有四取代α-碳的胺和醇是生物活性天然代谢物中常见的结构片段。这些完全取代的碳可以通过增强结构多样性和亲脂性来促进药物的研发，因此，对α-叔胺和叔醇，特别是氨基酸、羟基酯和二醇等多官能团化衍生物的高效立体选择性构建一直是研究的热点。利用一系列具有四齿配体的双核锌配合物对全碳和卤素取代的丙二酸酯的去对称化还原已经实现。在这种去对称化范式中包含氨基和氧丙二酸酯实现了对映体富集的α-叔胺和叔醇快速多样的合成，但这些含氮/含氧底物还存在以下挑战：

• 与惰性烷基和芳基不同，酸性氮/氧取代基可以使含有Lewis酸性和Brønsted碱性锌中心的双金属催化剂失活。
• 由于去对称的对映体选择归结为两个α取代基之间的尺寸差异，一对尺寸较小的碳取代基通常是形成四元立体中心的先决条件。氨基和氧丙二酸酯的范围需要催化剂来适应不同形状和尺寸的杂原子取代基，以对比不同的碳侧链。
• 去对称化产物的合成应用在很大程度上取决于氮/氧取代基的衍生潜力。

因此，为胺和醇选择稳健且可在温和条件下去除的保护基团并非易事。

02、成果掠影

近日，香港大学化学系黄重行教授团队证明了一套哌啶醇衍生的四齿配体可以容纳各种类型的氮/氧取代丙二酸酯，以提供富含对映体的氢化硅烷化（硅氢化）产物。虽然类似的丙二酸酯之前已经去对称化，但这些转化是分子内的，在大多数情况下只能得到手性杂环，相比之下，还原和分子间去对称化有着丰富的应用潜力。例如，氨基丙二酸的去对称产物可以被视为高度官能化的氨基醇/酯和丝氨酸衍生物，但氧丙二酸酯可以产生富氧手性分子，如二醇和甘油酸。此外，由于氨基和氧取代基不参与氢化硅烷基化，因此获得了广泛的取代基，包括醚、胺和酰胺。当与大量相容侧链（即R1）耦合时，通过去对称化的可访问结构的多样性进一步扩大，并促进还原后衍生为更复杂的手性含氮和含氧分子。

相关研究成果以“Diverse synthesis of α-tertiary amines andtertiary alcohols via desymmetric reduction of malonic esters”为题发表在Nature Communications上。

03、核心创新点

1.开发了一种通过丙二酸酯的不对称合成α-四取代胺和醇的方法；

2.该不对称合成方法基于一套双核锌催化剂和哌啶醇衍生的四齿配体来实现，可以容纳各种各样的杂原子取代基，包括仲酰胺、叔胺和不同尺寸的醚。

04、数据概览

图1 手性α-叔胺和叔醇的合成 © 2022 The Author(s)

（a） 手性α-叔胺和叔醇的合成。亲核试剂是Nu，亲电试剂是E;

（b） 氨基和氧丙二酸酯的还原去对称化；

图2 氨基和氧丙二酸酯还原去对称化的优化 © 2022 The Author(s)

（a） 配体支架的优化; （b） 六种代表性氨基和氧氨酸酯的检测；

图3 氨基丙二酸酯的范围 © 2022 The Author(s)

图4 氧丙二酸酯的不对称硅氢化反应 © 2022 The Author(s)

（a） 氧丙二酸酯在不对称硅氢化反应中的作用；

（b） 氧丙二酸酯的动力学拆分和戊二酸二乙酯的去对称化尝试；

图5 去对称产品的合成应用 © 2022 The Author(s)

（a）、醚的脱保护及柠檬酸的合成；

（b）、苄胺的氢脱保护及麦甲内酰脲B的合成；

（c）、conagenin的晚期去对称化方法；

（d）、通过环丙二酸酯的不对称合成手性Trolox；

图6 立体化学的考虑和建议 © 2022 The Author(s)

05、成果启示

综上所述，该研究设计了一种通过丙二酸酯的不对称合成α-四取代胺和醇的方法。该方法利用了杂原子取代的丙二酸酯的简便制备，并将其与多官能化硅氢化产物的高衍生潜力连接起来。使用了具有一对二叔丁基苯基的哌啶醇衍生和四齿配体支架允许包含具有多种氨基和氧官能团的底物。因此，基于丙二酸酯的合成能够以快速和立体选择性的方式获得天然代谢物和生物活性分子。

原文详情：Diverse synthesis of α-tertiary amines and tertiary alcohols via desymmetric reduction of malonic esters（Nature Communications，2022，https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1）