美国斯克里普斯研究所Nature: Ni-电催化 C(sp3)–C(sp3) 双脱羧偶联

grace_Cao 3年前 (2022-06-14) 4367浏览

一、导读

电解脱羧反应是羧酸或羧酸盐分子在阳极上发生氧化反应脱去羧基的过程。电解脱羧反应的历史可以追溯到1834年Faraday发表的电解醋酸盐生成烃的发现，可以说是有机电合成的开端。由于Kolbe首次证实,硝酸盐在阳极上的分解是脱去羧基生成CO2和自由基的过程，故电解脱羧反应又称为Kolbe反应。在其经典机理中，脂肪族羧酸的氧化脱羧产生一个瞬时烷基自由基，并结合形成Csp3-Csp3键，该反应是有机合成化学中构建C-C键的最古老方法。然而，由于该方法需要昂贵的Pt电极，电解条件严苛，化学选择性差，官能团耐受性较差，因此在复杂分子的全合成中应用较少，但对烷基酸的自生偶联特别有用。

二、成果掠影

美国Scripps研究所的Phil S. Baran团队采用原位生成的氧化还原活性酯(RAE)与基于镍的过渡金属催化剂相结合的还原方法，成功实现了两种羧酸原位生成氧化还原活性酯的双脱羧交偶联反应（dDCC）。该方法避免了电解脱羧反应中的严苛实验条件，通过更温和的还原电解策略，实现多种一级、二级和三级羧酸间的Csp3−Csp3偶联。该反应能够极大简化许多目标分子的合成，有助于改变逆合成分析选择在极性键位置进行断裂分析的常规方法。该成果以题为“Ni-electrocatalytic Csp3–Csp3 doubly decarboxylative coupling”发表在Nature上。

三、核心创新点

  1. 本文展示了一个温和还原的镍电催化系统，通过原位生成的氧化还原活性酯（RAE）耦合两种不同的羧酸盐，称为双脱羧交叉偶联（dDCC）反应。
  2. 这种操作简单的方法可用于初级、次级、三级RAE的杂偶合，为合成开辟了一条强大的新途径。
  3. 该反应不能用化学计量的金属还原剂或光化学条件模拟，可耐受一系列官能团，可扩展，用于合成32种已知化合物，将总步数减少73%。

四、数据概览

 图1. Kolbe杂化偶联使合成简单化 © 2022 Springer Nature

如图1b所示，从合成设计的角度来看，这种反应可以通过直观的1电子断开（即自由基逆合成）。例如，环丁烷1极性键断开，需要通过费力的9步合成，相比之下，双脱羧偶联(dDCC)可以从商业/容易获得的酸3和4一步获得1。类似地，非天然氨基酸2已通过7步路线制备，而dDCC可能从酸5和6一步合成。

图2A中初步的优化条件表明dDCC反应可以在无需严格脱气及无水的条件下一锅法完成，其一般反应程序如下：向二氯甲烷的酸组分混合物中添加DIC和NHPI以及催化剂DMAP。搅拌1 h后加入DMF稀释，接着加入NiCl2•dme 、L4和NaI，随后利用标准ElectraSyn2.0 恒电位仪电解约2.5 h，反应结束后进行标准处理和纯化便可获得所需的偶联产物。进一步探索发现活化剂PITU和CITU的效果不如DIC，并且三齿配体比双齿配体的反应效果好（图2B）。此外，作者还对电解质、电极和溶剂进行了筛选。最后，对照实验表明镍催化剂对反应至关重要，并且不可被简单的金属粉末添加剂所代替。

Ni-电催化dDCC在一系列底物类别（图2C）中表现出广泛的范围和官能团耐受性，包括1°-1°、1°-2°，甚至选择的1°-3°偶联。因此，芳基卤化物（7）、酯（8、10、13、21-23、34、40）、氨基甲酸酯（8、9、11、15-17、19、21-23、25、26、37）, 酰胺(20, 27, 35, 38), 叔胺(18, 19), 醚(7, 9, 10, 12, 11, 14, 21, 23, 24, 26, 27, 36), 缩酮(13)、卤代烷(18)、炔烃(16)、烯烃(15、17、20、28)、游离醇(12、40)、砜(14)、酮(8、24、36，39, 40)、烷基硼酸酯(11)和氮杂环丁烷(25)都是可以耐受的。

图2. 反应细节 © 2022 Springer Nature

为了确认该反应的自由基性质，作者进行了自由基钟实验(图3A)。在标准条件下，将RAEs 41和42分别以环化或直链形式与5-己烯基直接开偶和偶联生成杂偶联产物43和44。43和44的比值取决于Ni催化剂的浓度，表明Ni-C键的形成可能与笼逃逸自由基有关。dDCC可以通过其他单电子还原方式进行。因此，光诱导的电子转移被用于相同的反应性(图3b)。结果表明，成功的偶联需要两个RAEs的自由基生成和Ni催化的C-C键形成过程之间的良好平衡。如图3c所示，在探索的几种RAE/卤化物组合中，基于NHPI的RAEs提供了最佳的杂偶合产物产率。

图3. 控制实验和配体分析 © 2022 Springer Nature

最后，作者进一步探讨了配体的作用(图3d)。研究发现，配体结构对RAEs的转化、自由基捕获效率和副产物的形成都有影响。通过从双齿配体L6转换为三齿配体L1, Ni配合物的反应活性显著提高，从而实现了RAEs的高效生成。配体骨架向pybox L2的改变进一步提高了反应性; L2到L4的细微电子调制抑制了烷烃的生成，有效地生成杂耦合产物52。

综合考虑这些结果，整体反应机理如图3E所示。Ni(II)的电化学还原产生了对还原RAE具有活性的低价Ni物种，有效地提供了烷基自由基（步骤A）。RAE的直接阴极还原也是烷基自由基的可能来源。然后，烷基自由基与Ni物种连续结合（步骤B和C）。在这两个Ni-C键形成过程中，可能涉及通过化学或电化学途径调节Ni氧化态。最后，还原消除形成一个新的C-C键，从而关闭催化循环。  

五、成果启示

1．本文中作者以Ni-电催化策略成功地实现了羧酸原位生成的氧化还原活性酯的双脱羧交叉偶联反应。该方法不仅具有操作简单、官能团耐受性强、拓展性好等优点，而且可用于一级、二级甚至某些三级RAEs的异组分偶联，从而为有机合成开辟了一条强大的新途径。

2. 该反应能够极大简化许多目标分子的合成，有助于改变逆合成分析选择在极性键位置进行断裂分析的常规方法.

3. 该策略还实现了32种已知化合物的合成，极大地简化了复杂分子的合成步骤，为有机化学家的合成工具箱中添加了新的工具。

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