Science:烯烃的非对称催化氟化生成二氟甲基鸟氨酸立体异构体

【引言】

Science于2016年7月1日在线发表了一篇Report，题为“Catalytic, asymmetric difluorination of alkenes to generate difluoromethylated stereocenters”，译为“烯烃的非对称催化氟化生成二氟甲基鸟氨酸立体异构体”。本文通讯作者是哈佛大学化学与生物系的Eric N. Jacobsen教授。

【成果简介】

氟烷基对分子物理、生物特性的影响，启发了研究者，力争发现通用方法以使该基团可控引入有机化合物。偕二氟基或1,1-二氟基，易从简单羰基化合物制得，已经显现出作为多种极性官能团的化学惰性电子等排体的有用特性。二氟甲基（CHF₂）还有另一个特征，它携带有一个弱酸化的C-H键，这使它可作为一个亲脂性氢键供体，进一步，可作为醇和硫醇的生物异构体。因此，在分子中引入二氟甲基可赋予其诸多优良性能，如可调节生物有效性、代谢稳定性、亲脂性，同时引入或保持了生物靶子的关键识别元素。这些决定了其在生物成像、生物医药等领域的巨大潜力和科研价值。

作者报道了一种β-取代苯乙烯的非对称可迁移催化偕氟化新方法，来制得带有二氟甲基鸟氨酸三级异构体和四级异构体的多种产物。反应利用已商业化的反应物（间氯过氧苯甲酸、氟化氢-吡咯络合物）和手性芳基碘催化剂，反应规模1克左右。作者还对其机理进行了研究，取代效应和对映选择性的温度依赖变化表明，阳离子-π相互作用在该催化剂的立体分化效应中扮演者至关重要的角色。

【图文概述】

图1 二氟甲基化方法

A 二氟甲基是醇和其他质子官能度的生物异构体
B-D 已报道的制备二氟甲基产物对映体的方法
E 用芳基碘催化，肉桂酸盐衍生物的对映体二氟化

图2 β-取代苯乙烯的底物范围

反应规模1.04 mmol，等价于1.1-1.3 mmol间氯过氧苯甲酸和11.1 mmol聚苯乙烯·9HF。

图3 三取代肉桂酸单体衍生物的底物范围和产品精制

A 反应规模1.04 mmol，等价于1.1-1.3 mmol间氯过氧苯甲酸和11.1 mmol聚苯乙烯·9HF。
B 含二氟甲基产品的多样化。

a,SmI₂置于THF中5min，然后室温下用Et₃N和H₂O处理.
b,BH3·二甲基硫醚于65℃置于THF中16小时，接着置于HCl中.
c,亚硝酸叔丁酯80℃置于MeCN和H₂O中48小时.
d,PIFA于室温下置于MeCN和H₂O中36小时，然后置于HCl中.
e,i室温下把NaOH置于H₂O、THF和MeOH中12小时; ii(COCl)₂，N,N-二甲基甲酰胺于0℃下置于CH₂Cl₂中6小时; iii溴代苯胺，N,N-二甲基氨基吡啶于室温下置于CH₂Cl₂中24小时.
f,i RuCl3，NaIO4于室温下置于MeCN和H2O中24小时；ii COMU和DIPEA于室温下置于DMF中72小时。
g,DIBAL于0℃置于THF中1.5小时.

图4 催化剂对于对映选择性的取代基效应

A 催化剂对比可知，4a到5a转化的对映选择性与催化剂取代基的π-供体特性一致
B 艾琳分析

【小结】

二氟甲基具有独特的空间排列和电子性质，在分子识别进程中可用作醇、硫醇等极性官能团的化学惰性替代品。本文作者不只发现了烯烃二氟化的催化新方法，还对其机理做出了有说服力的相关研究。对于该催化进程的立体选择性来说，阳离子-π相互作用至关重要。可以预见，其在生物医药、生物成像等领域具有巨大应用前景。

文献地址：Catalytic, asymmetric difluorination of alkenes to generate difluoromethylated stereocenters

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