马普所一氧化二氮催化合成酚类 登上Nature

[导读]

开发能够使一氧化二氮(N₂O)重新增值的催化化学工艺是减轻其排放所带来的环境威胁的有吸引力的策略。传统上，N₂O被认为是一种惰性分子，由于其活化所需的苛刻条件（>150 °C，50-200 bar），有机化学家难以将其用作氧化剂或氧原子转移试剂。

[成果掠影]

德国马克斯普朗克煤炭研究所Josep Cornella课题组报告了在温和条件下（室温，1.5-2 bar N₂O）将N₂O插入Ni-C键，从而提供有价值的酚并释放良性N₂。 这种从根本上不同的有机金属C-O键形成步骤不同于当前基于还原消除的策略，并为将芳基卤化物转化为苯酚提供了另一种催化方法。该过程通过Ni中心的基于联吡啶的配体进行催化。该方法稳健、温和且选择性高，也能够适应碱基敏感，并允许从高度官能化的芳基卤化物合成苯酚。尽管该方法没有提供缓解N₂O排放的解决方案，但它代表了将丰富的N₂O作为O源进行温和重新估值的反应性蓝图。相关论文以题为：“Catalytic synthesis of phenols with nitrous oxide”发表在Nature上。

[核心创新点]

• 本工作展示了一种独特的基本有机金属步骤，提出了N₂O作为一种用于有机合成的绿色、温和和化学选择性的O原子插入试剂的催化方案。
• 该催化体系具有用于Ni中心的电子不对称三齿联吡啶配体(L50)，可选择性地形成C-O键。
• 此外，本工作证明了获取以N₂O为唯一氧原子来源的相关药物的可行性。

[数据概览]

• N₂O作为绿色氧化剂在苯酚衍生物合成中的相关性

温室气体排放的日益增加是全球性的环境威胁，解决这一问题的战略一直是近年来密集研究的重点。N₂O、过氧化物或氧气对O插入各种M-C(sp²)键的机理研究表明，有机金属Baeyer–Villiger (OMBV)型机理是通过阴离子碳向配位的O原子迁移，形成M-O-C键。基于这种反应性，本工作旨在释放N₂O作为O原子源在酚类催化合成中的根本不同的潜力在典型的过渡金属催化的芳基卤化物合成苯酚中，C(sp²)-O键形成步骤是通过与亲核O源的成熟配体交换进行的。在用芳基还原消除时，形成所需的C(sp²)-O键，而金属中心被双倍还原（图1b，左）。在这些情况下，O的来源通常是H₂O或质子O基亲核试剂与产生相应苯酚的碱的组合。在本文提出的替代催化循环中，C(sp²)-O键形成的基本步骤利用了OMBV型机制：在N₂O与金属中心配位时，亲电子O最终插入M‒C键 ，同时形成N₂（图1b，右）。与传统的酚类合成相比，C‒O键形成后，金属中心的氧化态保持不变，因此需要外部还原剂来关闭循环。为了协调这一还原过程，本工作将注意力集中在Ni及其通过单电子转移在不同氧化态之间进行机动的能力上。在这里，本工作证明了一种用有机金属配合物活化N₂O的机械引导方法导致使用N₂O作为亲电O源从芳基卤化物中温和且选择性地催化合成高价值酚类的发展。温和的条件（25°C 和1.5-2 atm）允许容纳各种官能团，包括碱基敏感部分，从而为当前技术提供正交策略（图 1c）。

图1. N₂O作为绿色氧化剂在苯酚衍生物合成中的相关性© 2022 Springer Nature Limited

• 初步发现、配体优化和潜在中间体

为了研究M-C(sp²)氧化的可行性，本工作从之前的工作中汲取灵感，其中N₂O被证明可以与某些膦-Ni(II) 配合物反应。为此，本工作合成了氧化加成产物4，并研究了其与N₂O的反应性（图2a）。正如预期的那样，当在氩气下溶解在DMA中时，4主要向同源偶联(5)快速分解，仅检测到痕量的原型脱金属(6)（路径a）。这种反应性会因Zn等还原剂的存在而加剧（路径b）。然而，当氩气氛被N₂O取代时，4溶液的鲜红色仍然存在，因此表明分解速度较慢。在酸性后处理后，观察到苯酚7的产率为15%。然而，当在还原剂存在下进行相同的反应时，观察到7的产率显着更高，当使用Zn和NaI的组合时，产率为73%（路径d）。这些结果表明使用芳基卤化物前体开发基于镍催化的还原催化方案的可行性。从本工作广泛的配体调查中，很明显，具有2-取代联吡啶一般模式的三齿氮化配体对于获得催化活性至关重要，三联吡啶(L18)和6-吡唑基-2,2'-联吡啶（L50）提供最高产量9（图2b）。在这种情况下，本工作建议在OMBV反应提供的两种极端可能性之间的连续体中，在Ar迁移之前，N₂O在d9配合物中的氧插入倾向于形成M-O键和N₂。

图2. 初步发现、配体优化和潜在中间体© 2022 Springer Nature Limited

• 重新评估酚类催化合成采用N₂O作为氧源

本工作接下来借助优化的催化体系，初步研究了芳基卤化物对应物的范围。如图3所示，在对位（9, 15和16）和间位（17-19）位置均带有其他卤素的芳基碘化物以优异的产率顺利提供相应的苯酚。CF₃(7)、酮(20)、酯(21和24) 或腈(22-23)等吸电子基团的存在对C-O键的形成没有任何困难。供电子取代基，例如烷基(25)、芳基(26)，甚至甲氧基和硫甲基(27和28)，以良好的收率提供苯酚。此外，具有苄基C-H键的芴衍生物(29)也适用于苯酚合成，尽管产率为38%。还原耦合的一个经典特征是邻位的空间位阻会阻碍反应性。事实上，由茚满酮(31)和1-氯-2-碘苯(30)衍生物形成的C-O键导致产率略有下降。与30相比，32的产率为 79%，说明邻位OMe和Ni中心可能产生有益的螯合作用。28反应中亚砜收率7%的观察和芴醇29的低产率表明，芴醇29的氧插入步骤是向OMBV型反应假定的连续体中的氧/氧路径方向进行。在反应完成7、9、18、25 和34后，在顶部空间使用气相色谱-热导检测器检测N₂（图3）。当溶剂上的氧标记为（[¹⁸O]DMF，25% ¹⁸O）时，9中没有掺入¹⁸O。另一方面，当使用 N¹⁵N¹⁸O（45% ¹⁸O）时，9中的O有22%±1被标记。 总之，这些数据表明N₂O是O的来源。

图3. N₂O作为O源在酚类催化合成中的重估© 2022 Springer Nature Limited

• 催化实验方案的范围和应用

芳基碘化物的相同优化反应条件允许形成更容易获得和市售的芳基溴化物的C-O键。然而，需要吸电子取代基才能使C(sp²)-Br裂解发生。从这个意义上说，可以以高产率获得对位含有CF₃(7)、Ac(20)和CN(22)的酚类以及对羟基苯甲酸酯(21)（图4a）。与药用相关的苯酞也顺利转化为苯酚(42)，因此提供了一种合成这种结构单元的方法，这比早期文献报道的步骤减少了三个。通过测试带有敏感部分官能化的复杂芳基卤化物。例如，一种含有大量易于产生HAT的弱C-H键的恩格列净（empagliflozin）衍生物，以较高的产率顺利转化为相应的苯酚(46)（图4b）。天然产物丁香酚的酯衍生物以84%的收率提供所需的苯酚(47)，突出了该过程相对于通过金属-氧代途径的替代氧化的高化学选择性。一个更引人注目的例子是巴多昔芬(68)的合成，它是一种抗乳腺癌和胰腺癌的候选药物。三种酚类结构单元可以从母体卤化物中以良好的收率快速获得(64-66)。 随后的Fischer-indole合成允许使用吲哚67，从而能够合成所有O原子均来自N₂O 的巴多昔芬(68)。前体63的产率可以达到42%，催化剂负载量为1 mol%，而在相同的催化剂负载量下，前体63的产率<10%，母体碘化物61发生了显着的原型脱卤，这凸显了该体系中芳基碘化物与芳基溴化物的细微差异。

图4. 催化协议的范围和应用© 2022 Springer Nature Limited

[成果启示]

总之，通过一个独特的基本有机金属步骤，本工作提出了一种N₂O作为一种用于有机合成的绿色、温和和化学选择性O原子插入试剂的催化方案。对N₂O与Ni配合物的反应性的机械指导见解指向形式上的低价Ni(I)-芳基允许O以有效的方式插入。惰性N₂O分子在温和条件下被激活，用于从芳基卤化物选择性合成苯酚。该催化体系具有用于Ni中心的电子不对称三齿联吡啶配体(L50)，可选择性地形成C-O键。报道的条件简单而稳健，允许在密集官能化分子中形成苯酚。 虽然其他催化方案利用亲核H₂O-对应物，但该方法代表了与亲电氧原子源形成催化C-O键的独特示例，这反过来又可以适应碱基敏感功能。此外，本工作证明了获取以N₂O为唯一氧原子来源的相关药物的可行性。

第一作者：Franck Le Vaillant

通讯作者：Josep Cornella

通讯单位：德国马克斯普朗克煤炭研究所

论文doi：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4