MIT大牛赵选贺最新Nature子刊：仿生藤壶可实现秒级的止血密封！

【背景介绍】

尽管现代医学技术发展迅速，但出血（尤其是大出血）仍然时刻威胁着人类的健康和生命。传统的止血材料是通过强化加速血液凝固来实现止血作用的，但这类材料无法应对大面积创伤或者自身凝血功能障碍（如血友病）的症状。针对这一挑战，研究人员开发了一系列新型粘合剂用以粘合密封生物组织。然而，目前已有的组织粘合剂不仅粘附力不够理想，还常常需要依赖光照和外部压力等外部作用，加大了操作的复杂性。

因此，更适应生物医学应用的组织粘合剂还有待进一步开发设计。在自然界中，藤壶与贻贝类似，也能在潮湿无损表面展现超强的附着能力。这一特性源自于藤壶胶，其由富含脂质的基质和粘附蛋白组成，基质首先通过排斥水和污染物来清洁粘附表面，而粘附蛋白则在随后与表面形成交联而产生强大的粘附力。

【成果简介】

麻省理工学院的赵选贺、Hyunwoo Yuk（同时也是共同第一作者）以及梅奥诊所的Christoph S. Nabzdyk（共同通讯作者）等人报道了一种新型粘合剂的设计、粘附机制和性能。这一粘合剂可以不受凝血速率的限制，在15秒内对组织进行止血粘附。研究受到藤壶胶的启发，设计了一种可排斥血液的疏水油性基质。这一基质材料包含了嵌入式的微颗粒，可在轻微压力作用下与组织表面进行共价交联。研究表明，这一基质材料可持续消溶数周时间、承受巨大的压力（大约为350毫米汞柱的猪主动脉压力）、并制造较高的韧性（界面韧性可达150–300 J m⁻²）和强度（剪切和拉伸强度分别为40–70 kPa和30–50 kPa）、在离体实验和活体实验中都表现出了超越商用止血剂的性能。Jingjing Wu为共同第一作者，研究成果以题为“Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue”发布在国际著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

【图文解读】

图一、藤壶胶仿生的粘合剂的设计及其机制

（a）藤壶粘附在鲸的表面；

（b,c）藤壶胶的成分和粘附机制：藤壶胶中富含脂质的基质通过排斥水和污染物来清洁待粘附表面（b）、粘附蛋白能够与待粘附表面交联并形成强大的粘附作用（c）；

（d）由生物黏附微颗粒和疏水油性基质构成的藤壶胶仿生粘合剂的设计；

（e,f）整合了排斥血液（e）以及交联形成止血密封（f）的排斥-交联机制；

（g-i）藤壶胶仿生粘合剂施加在血液覆盖的猪主动脉上（g），再利用明胶涂覆的玻璃基质进行按压（h），最后形成了止血组织密封（i）。

图二、基质材料的作用

（a）撕扯测试的过程和步骤示意图；

（b-d）分别对由生物粘附性微颗粒、硅油、生物粘附性微颗粒/甘油或者生物粘附性微颗粒/硅油密封的组织在空气（b）、DMEM（c）或者肝素化猪血（d）中进行撕扯力测试；

（e）藤壶胶仿生粘合剂的配置以及相应的总表面能；

（f）撕扯力与施加压力的关系。

图三、粘附性能

（a）血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性和施压时间的关系；

（b）血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性和储存时间的关系；

（c-e）血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性（c）、剪切强度（d）和拉伸强度（e）与商用产品的比较；

（f-h）由血液、粘液或者胃液覆盖的密封组织的界面韧性（f）、剪切强度（g）和拉伸强度（h）。

图四、体外和体内生物相容性

（a）大鼠心肌细胞的细胞毒性；

（b,c）利用FDA批准的粘合剂CoSeal和藤壶胶仿生粘合剂进行皮下植入后一天（b）和2周（c）的组织切片；

（d）炎症程度的评估；

（e-h）利用FDA批准的粘合剂CoSeal（e,g）和藤壶胶仿生粘合剂（f,h）进行皮下植入后一天（e,f）和2周（g,h）的免疫荧光图像；

（i-l）利用FDA批准的粘合剂CoSeal和藤壶胶仿生粘合剂进行皮下植入后一天（i）、3天（j）、1周（k）和2周（l）的免疫荧光图像的归一化强度分析。

图五、对鼠的肝脏进行活体止血密封

（a）藤壶胶仿生粘合剂对流血大鼠肝脏进行活体止血密封；

（b）藤壶胶仿生粘合剂止血密封2周后剥离的肝脏；

（c,d）大鼠肝脏凝血时间（c）和血流失情况（d）；

（e）受伤以及止血密封后的肝脏组织切片；

（f,g）受伤以及止血密封后的肝脏T细胞（f）和巨噬细胞（g）免疫荧光图像；

（h,i）T细胞（h）和巨噬细胞（i）免疫荧光图像的归一化荧光强度。

图六、对鼠的心脏进行活体止血密封

（a）藤壶胶仿生粘合剂对流血大鼠心脏进行活体快速止血密封；

（b）藤壶胶仿生粘合剂止血密封2周后剥离的心脏；

（c,d）大鼠心脏凝血时间（c）和血流失情况（d）；

（e）受伤前、受伤后以及止血密封后的心室血压和心率；

（f,g）受伤心脏在止血密封后（f）以及两周后的组织切片（g）。

图七、对猪的肝脏进行活体止血密封

（a）TachoSil无法实现对猪肝伤口的止血密封；

（b）藤壶胶仿生粘合剂对受伤猪肝进行快速止血密封；

（c,d）猪肝凝血时间（c）和血流失情况（d）；

（e）贴片止血剂对流血组织进行止血密封；

（f）利用TachoSil进行止血的肝脏的组织切片；

（g）藤壶胶仿生粘合剂对流血组织进行止血密封；

（h）藤壶胶仿生粘合剂对肝脏组织进行止血密封的组织切片。

【小结】

综上所述，研究报道了一种藤壶胶仿生的粘合剂，可利用生物学仿生机制来实现不受凝血限制的组织止血密封。这一粘合剂结合了排斥血液的疏水油性基质和生物粘附性微颗粒，可实现快速强大的止血组织密封功能。完善的体外、体内实验表明，该粘合剂的生物相容性与FDA批准的商用止血剂相当，同时该粘合剂又具有长期可降解性（大概12周），而止血密封性能又能超越商用材料。然而，作者也意识到进一步的研究需要提供临床实验证据，以此来推进该粘合剂的发展。

文献链接：Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue, Nature Biomedical Engineering, 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00769-y.