纳米医药领域大牛：Chad A. Mirkin、施剑林、刘庄、刘小刚工作进展

人物介绍: 

Chad A. Mirkin为美国科学院、医学院、工程院和美国艺术与科学院四院院士，曾任美国总统奥巴马的科技顾问，现任美国西北大学化学系、医学系以及材料工程系教授。2017年当选为中国科学院外籍院士。他开创了全新的球形核酸分子，改变了对核酸分子的传统认识，引发了全世界使用明确纳米结构作为新型标记物进行生物检测和疾病诊疗研究的热潮。他是国际纳米技术权威期刊之一Small的创办者，还担任了Acc. Chem. Res.、Angew. Chem.、Adv. Mater.等20余个国际性杂志的编辑顾问，现已发表文章700多篇，拥有专利1000多项。Chad A. Mirkin还创办了5家公司，用以促进纳米技术在生命科学和半导体工业领域的商业化应用。 

施剑林，2019年当选中国科学院院士，发表SCI论文500余篇，SCI他人引用39,000余次，H-index为112，并被Thomson Reuters选为2015至2019年度全球高被引科学家。研究方向为介孔纳米颗粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、药物输运和纳米诊疗剂等方面。他还提出了“纳米催化医学”的全新研究前沿方向，使用无毒纳米颗粒而不使用传统的有毒化疗药物，通过引发瘤内原位的催化反应达到抗肿瘤目的。

刘小刚，新加坡国立大学教授，其研究领域包括光学纳米材料和能量转移，致力于探索将发光纳米晶体用于光催化、传感和生物医学应用中。刘教授在Science、Nature等国际顶级学术期刊上发表论文200多篇。连续多年被汤姆森路透集团统计为国际高被引学者，是2016年新加坡科技最高奖——总统科学奖得主，2017年获新加坡国立大学杰出研究员奖。目前，担任Nanoscale副主编，并担任Advanced Optical Materials、Journal of Luminescence、Journal of Physical Chemistry Letters等期刊的编委。

刘庄， 苏州大学教授，近年来在生物材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题，发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像，并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗、与免疫治疗新策略。共发表学术论文320余篇，论文总引用超过60,000次，SCI H-index 为134。2014年起连续入围Elsevier出版社发布的“中国高被引用学者榜单”（材料科学类）；2015年起连续入选美国美国科睿唯安（原汤森路透集团）公布的“全球高被引科学家名单”（Highly Cited Researchers）。获国家杰出青年基金、基金委优秀青年基金、江苏省杰出青年基金的资助。

研究进展：

JACS：用于活细胞化学分析的蛋白球形核酸

美国西北大学的Chad A. Mirkin等人报道了一种基于蛋白质球形核酸(ProSNAs)的活细胞化学分析新策略的进展。 ProSNAs结构可以通过高度可编程的核酸外壳或功能蛋白核心进行分析检测。作为一个概念证明，使用i-基序作为核酸识别元件来探测活细胞的pH值。通过将i-基序与强制插入读出接口，引入了一种抗假阳性信号的无猝灭器方法，克服了传统基于荧光团/猝灭器的金纳米耀斑相关的局限性。利用葡萄糖氧化酶作为功能蛋白核心，研究展示了基于活性的葡萄糖放大传感。这种酶促系统的荧光开启率大于100倍，在存在类似物的情况下对葡萄糖具有选择性，并且可以检测到高于约5μM阈值浓度的葡萄糖。细胞内葡萄糖浓度相对变化的研究。该成果以题为“Protein Spherical Nucleic Acids for Live-Cell Chemical Analysis”发表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.0c06866

图1 探针结构以及工作机理

JACS：基于DNA的纳米结构用于活细胞分析

基于DNA的探针由于其识别核酸和非核酸目标的能力，易于合成和化学修饰，易与信号放大方案接口，以及固有的生物相容性，构成了一个多功能的生物测量平台。美国西北大学的Chad A. Mirkin等人提供了一个历史的视角，阐述了从线性DNA结构到更复杂的纳米结构的转变是如何彻底改变了活细胞分析。通过对结构的调节，可以产生无需转染试剂就能进入细胞的探针，并可以在单细胞器、单细胞、组织切片和整个生物体水平上检测、跟踪和量化活细胞中的分析物。研究描述了不同探针结构的优点和缺点，并描述了这些结构在阐明基础生物学以及开发改进的诊断和治疗系统方面所带来的进展。还讨论了该领域的突出挑战，并概述了可能的解决方案。相关研究以“DNA-Based Nanostructures for Live-Cell Analysis”为题目，发表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.0c04978

图2 用于研究细胞分析物的DNA探针进化的时间轴

Nature Commun.：肿瘤内纳米螯合物的原位合成和肿瘤高效催化治疗

铁胆墨水引发的化学腐蚀是西方文化遗产手写文献的一大威胁，这是由于铁离子和没食子酸（GA）生成六配位的GA-Fe螯合促进活性氧的生成。这一现象启发将GA-Fe的促氧化机制应用于抗癌治疗。在本研究中，中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士等人构建了铁掺杂的空心介孔氧化硅纳米颗粒（Fe-HMSNs），并将没食子酸盐负载在空腔中，来实现对肿瘤的催化治疗。这种复合纳米体系在肿瘤酸性环境中降解释放出Fe³⁺和没食子酸盐，原位合成GA-Fe纳米颗粒，具有高度还原配体场的纳米复合物可以促进氧还原反应生成过氧化氢。此外，所合成的GA-Fe双电子氧化形式是一种很好的类Fenton试剂，可以催化过氧化氢分解成羟基自由基，最终对肿瘤产生严重的氧化损伤。这种肿瘤内合成GA-Fe纳米金属螯合物的治疗方法可能对未来的抗癌研究具有指导意义。相关研究以“Intratumoral synthesis of nano-metalchelate for tumor catalytic therapy by ligand field-enhanced coordination”为题目，发表在Nature Commun.上。DOI: 10.1038/s41467-021-23710-y

图3 纳米药物FHPG用于肿瘤治疗的化学机制示意图

AM：纳米催化诱导肿瘤细胞线粒体激活免疫实现肿瘤治疗

固有免疫系统在保护人体免受肿瘤的发生及增殖等方面起着关键作用。然而，这种保护在很大程度上被肿瘤的免疫抑制功能所抵消。研究表明，这种免疫抑制是由肿瘤免疫耐受的微环境所诱导产生的，包括免疫功能耗竭的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和促进肿瘤增殖的M2极化巨噬细胞。 中科院上海硅酸盐研究所胡萍、施剑林院士等人 提出了一种利用纳米催化剂特异性诱导肿瘤细胞线粒体DNA(mtDNA)发生氧化损伤并逃逸，从而激活固有免疫以实现肿瘤免疫治疗的新策略。具体而言，我们构建了一种纳米催化药物，名为MSN-Ru²⁺/Fe²⁺的负载介孔二氧化硅纳米粒子(MRF)，以诱导肿瘤细胞mtDNA的氧化损伤。这种氧化的mtDNA能够从肿瘤细胞中逃逸，并作为一种免疫原性损伤相关的分子模式(DAMPs)使肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)发生M1极化，导致巨噬细胞对肿瘤细胞的免疫响应被重新激活，最终释放各种炎性细胞因子杀死并清除肿瘤细胞。 最重要的是，基于调节TAMs先天免疫反应的治疗策略不仅阻止了原发肿瘤的进展，而且在治疗期间几乎完全抑制了远处肿瘤的生长。相关研究以“Nanocatalytic Innate Immunity Activation by Mitochondrial DNA Oxidative Damage for Tumor-Specific Therapy”为题目，发表在AM上 。DOI: 10.1002/adma.202008065

图4 MRF纳米颗粒的合成和先天免疫治疗策略

JACS：温和磁热激活固有免疫用于肝癌治疗

磁性热疗(MHT)是一种无创的、对深部肿瘤具有良好组织穿透性的治疗方法，但不幸的是，由于磁热效率有限，常规静脉注射磁性纳米颗粒在肿瘤内积累不足，其治疗效果较低。它们实际上大多被单核吞噬细胞系统隔离，尤其是肝脏。中科院上海硅酸盐研究所胡萍、施剑林院士等人 首次利用这种肝脏优先摄取的不利特点，利用特殊设计的复合磁性纳米颗粒，利用轻度MHT治疗原位肝癌。一种核壳结构的、Zn²⁺掺杂的Zn-CoFe₂O₄@Zn-MnFe₂O₄超顺磁性纳米颗粒（ZCMF），由于软硬磁之间的交换耦合作用、Zn²⁺的掺杂和尺寸的增大，表现出优异的、高度可控的磁热性能。基于ZCMF的43 ~ 44℃可控的轻度MHT几乎完全抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长，这与抑制热休克蛋白70 (HSP70)的表达有关。更重要的是，温和MHT治疗后的肝癌细胞能够通过显著上调多种UL16结合蛋白（ULBPs）的表达来激活NK细胞，因为ULBPs是NK细胞的自然杀伤细胞2族成员D受体（NKG2D）的配体。因此，在体内通过诱导NK细胞相关的抗肿瘤免疫，轻度MHT几乎完全抑制了移植瘤和原位肝肿瘤的生长。本研究不仅证明了轻度MHT治疗肝癌的巨大潜力，而且揭示了轻度MHT治疗肝癌的潜在免疫激活机制。相关研究以“Mild Magnetic Hyperthermia-Activated Innate Immunity for Liver Cancer Therapy”为题目，发表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.1c02537

图5肝癌治疗的磁性增强、轻度磁性热疗和抗肿瘤免疫诱导原理图

AM：持久性突触可塑性的多模态调谐发光记忆体

模拟记忆过程，包括编码、存储和检索信息，对神经形态计算和人工智能至关重要。通过基于金属氧化物、二维材料、分子复合物和相变材料的电子、磁性或光子器件进行突触行为模拟，是执行具有提高功率效率的计算任务的重要策略。新加坡国立大学刘小刚教授等人报道了一种基于持久性发光记忆体的记忆材料(称为“记忆”和“发射体”的组合)，其光学特性与生物突触非常相似。在精确控制激发频率、波长、脉冲数和功率密度的条件下，记忆过程和突触可塑性可以被成功地模拟。实验和理论数据表明，电耦合陷阱的成核和通过聚类在持久性发光分子中传播可以解释经验依赖的可塑性。使用持久性发光记忆体多通道图像记忆，允许直接可视化发光强度的微妙变化和实现短期和长期记忆也被证明。这些发现可能促进人工突触等新的功能材料的发现，并加深对记忆机制的理解。相关研究以“Multimodal Tuning of Synaptic Plasticity Using Persistent Luminescent Memitters”为题目，发表在AM上。DOI: 10.1002/adma.202101895

图6持久性发光记忆体实现生物激发的全光子突触

Chem：过氧化钙纳米颗粒介导的钙超载肿瘤治疗

钙超载，以游离钙离子(Ca²⁺)的异常胞浆积聚为特征，是许多细胞类型损伤甚至细胞死亡的普遍原因。这种不受欢迎的破坏性过程可以成为一种新的工具，适用于癌症治疗。在此，基于Ca²⁺独特的生物学效应，新加坡国立大学刘小刚教授等人展示了一种利用pH敏感的透明质酸钠修饰过氧化钙纳米颗粒(SH-CaO₂ NPs)治疗肿瘤的高效策略。这些NPs在肿瘤细胞中产生一种人工钙超载压力，导致细胞死亡。值得注意的是，NPs的杀伤作用并不局限于肿瘤类型或缺氧细胞，正常细胞比肿瘤细胞更能耐受NPs的不良影响。Ca²⁺富集也增加了肿瘤钙化的可能性，这可能有助于体内肿瘤抑制，并促进医学成像监测治疗效果。相关研究以“Calcium-Overload-Mediated Tumor Therapy by Calcium Peroxide Nanoparticles”为题目，发表在Chem上。DOI: 10.1016/j.chempr.2019.06.003

图7 SH-CaO₂ NPs功能模式示意图

AM：ATP响应智能水凝胶释放免疫佐剂，与重复的化学疗法或放疗同步，以增强抗肿瘤免疫力

某些化疗药物和形式的电离辐射可诱发免疫原性细胞死亡(ICD)。如果肿瘤中同时存在免疫佐剂，这种抗肿瘤免疫将被进一步放大。然而，临床化疗/放疗通常以低剂量重复给予，每次化疗/放疗时给药免疫佐剂是不现实的。 苏州大学刘庄教授等人开发了一种智能水凝胶，可响应反复应用的化学/放射疗法释放免疫佐剂。海藻酸与三磷酸腺苷(ATP)特异性适配体结合，该适配体与免疫佐剂CpG寡核苷酸杂交。瘤内注射后，在原位形成海藻酸盐基水凝胶。有趣的是，低剂量的奥沙利铂或x射线在诱导肿瘤细胞ICD时，可触发ATP的释放，ATP与ATP特异性适配体竞争性结合，触发CpG的释放。因此，智能水凝胶可在低剂量重复化疗/放疗的同时释放免疫佐剂，在消除已建立的肿瘤方面取得显著的协同反应，并具有免疫记忆排斥再次攻击的肿瘤。此外，智能水凝胶辅助重复放疗可抑制远处肿瘤转移，特别是联合免疫检查点封锁。该研究提出了一种新的概念策略，以促进癌症免疫治疗一致的重复低剂量化疗/放疗临床相关的方式。相关研究以“ATP-Responsive Smart Hydrogel Releasing Immune Adjuvant Synchronized with Repeated Chemotherapy or Radiotherapy to Boost Antitumor Immunity”为题目，发表在AM上。DOI: 10.1002/adma.202007910

图8 构建智能水凝胶，ATP释放CpG

JACS：基于适体的活细胞逻辑计算反应实现非抗体免疫检查点抑制治疗

精确和持久的免疫检查点封锁(ICB)治疗和高客观应答率仍然是一个重大的挑战在临床试验。苏州大学刘庄教授等人报告了一种基于适体的逻辑计算反应的发展，该反应是共价结合免疫检查点对抗癌细胞表面的适体（例如，aPDL1适体），实现有效和持续的ICB治疗而不需要抗体。具体而言，叠氮化合物在细胞表面糖蛋白上被代谢标记为“化学受体”，使得环辛炔偶联APTL1适体能够实现基于适体的逻辑计算介导的叠氮化合物/环辛炔生物正交反应。PDL1 plus叠氮化物糖蛋白在细胞上逐步表达，并按照布尔逻辑成为多个输入。然后，如果满足该算法的“AND”条件，环辛炔偶联适体结合在活细胞表面，通过触发精确和持续的T细胞介导的抗肿瘤免疫治疗显著延长小鼠的整体存活，否则就不行。研究结果表明，DNA逻辑计算介导的环辛烯/叠氮基生物正交反应可以提高ICB治疗的精确性和稳健性，从而有可能提高客观应答率。相关研究以“Aptamer-Based Logic Computing Reaction on Living Cells to Enable Non-Antibody Immune Checkpoint Blockade Therapy”为题目，发表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.1c02016

图9 利用D-sgc8适配体构建活细胞表面逻辑电路

本文由Junas供稿。

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