湖南大学谭蔚泓院士、王雪强教授JACS：核酸适体偶联药物的连接子化学研究

【研究背景】

核酸适体的高特异性、高亲和力、易细胞内化和良好的组织渗透能力等优势，使其在肿瘤诊断和治疗领域有较大的应用潜力。其中，通过共价偶联策略和自动化、模块化合成技术将小分子药物嵌合到核酸适体中，开发了一种创新的靶向药物递送策略。核酸适体偶联药物通过将抗癌药物选择性地递送到靶向癌细胞中，显著增强了化疗药物的对肿瘤细胞的杀伤作用。这些优势使得核酸适体偶联药物有望成为最具吸引力的靶向递送策略之一。然而，目前关于连接子如何影响核酸适体偶联药物的细胞毒性研究鲜有研究，尤其是通过自动化、模块化合成的核酸适体偶联药物，尚未进行探索。

【成果简介】

近日，湖南大学谭蔚泓院士、王雪强教授利用核酸适体Sgc8c和药物康普瑞汀A4（CA4）开发了三种具有不同连接子的核酸适体偶联药物：含有磷酸二酯键的核酸适体偶联药物（Con-1，Linker1）、含有二硫键连接子的核酸适体偶联药物（Con-2，Linker2）和含有氨基甲酸酯键连接子的核酸适体偶联药物（Con-3，Linker3）来研究它们的药物释放机制以及连接子对抗癌疗效的影响。这些研究确定了Con-1是由谷胱甘肽（GSH）的亲核攻击和磷酸二酯酶降解激活的独特途径而导致地Con-1比Con-2、Con-3具有高的细胞毒性。重要的是，作者进一步设计了XQ-2d-CA4偶联物，同样以更有效的方式诱导胰腺癌细胞凋亡，提升了我们对这种磷酸二酯键连接子化学的药物释放机制和肿瘤细胞杀伤效果的理解。该论文以题为“Regulating the Anticancer Efficacy of Sgc8–Combretastatin A4 Conjugates: A Case of Recognizing the Significance of Linker Chemistry for the Design of Aptamer-Based Targeted Drug Delivery Strategies”发表在知名期刊J. Am. Chem. Soc.上。

【图文导读】

图一、通过自动模块化合成以及共价偶联策略构建ApDC

图二、ApDC药物释放机制的研究

Part I：不同连接子的ApDC结构。

Part II：PDE 1介导的CA4释放机制研究。

Part III：GSH介导的CA4释放机制研究。

Part IV：GSH介导的ApDC降解的普适性。

 图三、细胞特异性结合、内化和细胞毒性测试

（a-b）HCT116细胞或HEK293细胞与Cy5标记的Sgc8c、Con-1、Con-2、Con-3和Lib-CA4在37℃孵育6小时的流式分析。

（c）HCT116细胞与FAM标记的Sgc8c、Con-1、Con-2、Con-3和Lib-CA4在37℃孵育2小时的CLSM图像。

（d）Con-1、Con-2、Con-3与HCT116细胞在37℃孵育不同时间（24、48、72小时）的毒性研究。

（e）XQ-2d-(PO₄)-CA4和XQ-2d-(S-S)-CA4在37℃下与K562细胞共孵育72小时的毒性研究。

【结论展望】

为了了解连接子对核酸适体-药物偶联物抗癌效果的影响，作者合成了三种含有磷酸二酯键、二硫键或氨基甲酸酯连接子的Sgc8c-CA4偶联物，并研究了它们抑制癌细胞生长的能力。研究发现模块化合成的Con-1不仅对磷酸二酯酶有响应，而且对还原性GSH也有反应，这种独特的响应途径使Con-1比Con-2和Con-3有更强的诱导癌细胞凋亡的能力。此外，作者还发现这种作用也适用于XQ-2d-CA4偶联物，突出了磷酸二酯酶和GSH共同介导的药物释放的普适性。因此，作者认为通过上述系列药物释放机制以及药物抗癌效果的系统研究，将有利于设计、开发出更高效地癌症靶向药物。

文献链接：Regulating the Anticancer Efficacy of Sgc8–Combretastatin A4 Conjugates: A Case of Recognizing the Significance of Linker Chemistry for the Design of Aptamer-Based Targeted Drug Delivery Strategies (J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03013)

本文由大兵哥供稿。

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