Advanced Materials：偶氮苯作为触发器在生物医学领域的应用进展：分子设计和自发组装

近日，北京化工大学程红波副教授、国家纳米科学中心梁兴杰研究员和韩国梨花女子大学Juyoung Yoon教授综述了关于偶氮苯的分子设计如何通过自发组装的生物医学最新研究应用进展，相关成果发表在《Advanced Materials》杂志上。

偶氮苯（azobenzene）是最著名的刺激响应分子开关之一，其最突出的特征能在外界刺激（主要是光和热）下发生trans（反式）-cis（顺式）和cis-trans的异构化。偶氮苯从trans到cis构型的转换通常需要紫外光照射，这限制了偶氮苯在生物医学领域的适用性。近年来，关于长波长响应（尤其是与生物窗口相匹配的波段）偶氮苯的研究快速增加。此外，在乏氧环境下偶氮苯骨架中的偶氮键能发生还原裂解，该特征使得偶氮苯作为乏氧响应性的连接单元，近年来也引起了化学、材料科学和生物医学等前沿领域研究人员的极大兴趣。基于这些优异的特性，将偶氮苯化合物作为触发器的分子设计和组装策略已被广泛应用于多功能智能生物材料和生物医学领域。

文章要点：

1.作者首先介绍了偶氮苯的早期研究、合成方法、分子设计策略，以及光异构化和还原裂解反应的基本原理。在此基础上研究了单组分和多组分（主客体）的组装模型。

2.偶氮苯的合成

根据顺/反异构体的相对稳定性，偶氮苯化合物可分为线型偶氮苯和环状偶氮苯（bridged azobenzene或diazocines）类型。常见的线性偶氮苯的反式构型更加稳定，环状偶氮苯则是顺式构型相对稳定。该章节简要介绍了合成偶氮基团的有效方法，并提供了一些最近的研究案例。

3.偶氮苯的调控：

3.1光异构化：

近年来，长波长响应偶氮苯受到广泛关注。这种类型的偶氮苯允许使用在生物组织光学窗口范围内、能高效地穿透组织的红光或NIR来驱动异构化反应，进而实现对生物功能的高精度时空控制。避免了使用紫外线带来的光毒性损伤等问题。通常，导致trans-to-cis异构化所需的波长比cis-to-trans异构化所需的更短，前者也是限制偶氮苯在生物医学领域扩展应用范围的关键因素。本文所说的光响应也是指对于导致trans-to-cis异构化的光照的响应。

3.1.1偶氮苯的共价修饰

关于偶氮苯光异构化的机理研究提供了共价修饰的理论基础。作为一种合成后修饰策略，在偶氮苯分子的苯环上引入EDG、EWG或其他功能性基团能够显著改变其吸收、发射光谱和几何结构，同时使光致变色性能发生改变。

3.1.2偶氮苯与上转换纳米颗粒（UCNPs）的结合

UCNPs将NIR等长波长的辐射转换为能够激发偶氮苯异构化的紫外光，因此将UCNPs于偶氮苯进行组装，可以获得长波长响应的超分子系统

3.1.3双光子吸收

紫外光响应的偶氮苯可以吸收两个NIR光子并发生异构化，因此双光子吸收过程能够将激发异构化的波长范围扩展到NIR区域。该过程对于照射光源的强度具有一定要求，因此近红外的激光束被广泛用于照射样品。该方法分辨率高，但存在吸收效率低、不适合大规模调节等局限性。

3.2偶氮苯的裂解

乏氧（hypoxia）是实体瘤最显着的特征之一，乏氧程度与还原性物质如偶氮还原酶的局部浓度密切相关。偶氮苯结构中的偶氮基团会在乏氧条件下发生还原裂解，该特性使得偶氮苯可以作为缺氧敏感的连接单元，在乏氧区域生物成像和药物递送等领域表现出光明的应用前景。

4.偶氮苯的组装模型

近年来，含偶氮苯的刺激响应大分子和聚合物聚集体备受关注。偶氮苯的对于光照和乏氧的刺激响应性导致了各种令人眼前一亮的功能变化，在智能生物材料制造中显示出极大的应用潜力。

4.1单组分组装

偶氮苯可以在顺反两种构型之间可逆地切换，通过光照可以对它们之间形成的聚集体结构进行时空控制。当具有平面结构的反式偶氮苯紧密排列时，它们可以通过苯基的π-π堆积相互作用获得有序堆积聚集状态。当反式异构体转化为顺式时，偶氮苯的极性增加。偶极-偶极相互作用增加了顺式偶氮苯之间的吸引力。然而这种转化也降低了π-π堆积的程度和偶氮苯的疏水性。

4.2多组分组装

偶氮苯在多组分自组装过程中一般作为客体分子。与其进行组装的大环主体一般包括以下几类：环糊精、葫芦脲和柱芳烃。偶氮苯的多组分自组装已广泛应用于按需细胞粘附和控制释放领域。

5、偶氮苯的主要应用方向

作者将作为刺激响应触发器的偶氮苯在生物医学领域的应用分为6个主要部分展开介绍，并提供了一些典型案例。

5.1生物成像：

生物成像是了解生物组织结的重要研究工具，也对病变组织的早期发现和诊断具有重要意义。但其也面临一些挑战，如时空分辨率有限，图像采集时间长，无法实现实时动态成像。光致发光具有快速响应、高灵敏度、高分辨率的优势。一些基于偶氮苯的长波长光响应策略最近被用于生物成像。此外，偶氮苯的还原裂解反应为乏氧区域（如实体瘤内部微环境）的特异性成像提供了新的方法。

5.2细胞粘附：

细胞粘附是表面固定化策略的重要组成部分，在生物活性界面的开发等前沿领域显示出重要的价值。偶氮苯作为客体单元，能够与一些大环分子形成刺激响应性主客体复合物，这为制造动态的功能性细胞粘附界面提供了有力工具。

5.3光药理学：

光药理学是一种新兴的医学方法。在药物分子中引入偶氮苯光开关，可以实现光照对药物分子的结构和化学性质的远程无创控制，从而调控药物与靶向受体的相互作用，并在光异构化后改变其生物活性与疗效。偶氮苯在光药理学方面的应用将有助于开发具有更小副作用和更低毒性的智能药物。

5.4控制释放：

为了保证患者得到更有效的治疗，需要对药物输送进行远程时空控制。药物递送系统有望解决这一挑战。偶氮苯分子的光异构化或裂解能引起药物递送系统在介观尺度的结构和性质变化，使得使药物靶向目标区域。

5.5生物大分子调控：

生物大分子变构调控技术的发展引发了人们对基于如寡核苷酸、多肽和含糖大分子等构建的刺激响应纳米器件的兴趣。已经有许多报道展示了偶氮苯作为光响应开关在生物大分子的光驱动结构调控方面的应用前景。经偶氮苯修饰的生物大分子能够迅速响应刺激(主要是光照射)，并产生结构、理化性质和生物功能的变化。

5.6形貌调控：

近年来，偶氮苯已被广泛应用于调控软物质的性能。在生物医学领域，这主要涉及力学性质、光学性质、以及超分子自组装过程的调控，且往往伴随着材料在不同尺度的手性、几何外形以及组装体形貌等方面的显著变化。偶氮苯的光异构化也为从纳米到宏观层面的光能-机械驱动的转化提供了有效途径，并将助力新型光驱动仿生材料的制造。

6.总结与展望

作者总结了偶氮苯分子开关在生物医学领域近年来取得的成果和依旧存在的限制与挑战，并对偶氮苯在生物医学功能材料方面的未来发展方向做出展望。

此外，不久前，北京化工大学程红波副教授与中科院国家纳米科学中心梁兴杰研究员课题组，以及韩国Juyoung Yoon教授课题组合作，利用分子组装技术使有机光开关二芳基乙烯与光动力药物相结合获得了光毒性可控的超分子光动力治疗药物。在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表了题为“Protein-Activatable Diarylethene Monomer as a Smart Trigger of Noninvasive Control Over Reversible Generation of Singlet Oxygen: A Facile, Switchable, Theranostic Strategy for Photodynamic-Immunotherapy”的研究论文，报道了他们在光毒性可控的超分子光敏剂方面取得的最新进展。

参考文献

[1]Cheng, H.-B., Zhang, S., Qi, J., Liang, X.-J., Yoon, J., Advances in Application of Azobenzene as a Trigger in Biomedicine: Molecular Design and Spontaneous Assembly. Adv. Mater. 2021, 2007290. https://doi.org/10.1002/adma.202007290

[2] Cheng, H. B.; Qiao, B.; Li, H.; Cao, J.; Luo, Y.; Kotraiah Swamy, K. M.; Zhao, J.; Wang, Z.; Lee, J. Y.; Liang, X. J.et al. Protein-Activatable Diarylethene Monomer as a Smart Trigger of Noninvasive Control Over Reversible Generation of Singlet Oxygen: A Facile, Switchable, Theranostic Strategy for Photodynamic-Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143 (5), 2413.

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