复旦大学张凡、李晓民&第二军医大学谢杨Adv. Funct. Mater.:NIR-II J-聚集体标记介孔植入物用于成像指导下的微创骨折固定手术

【引言】

骨科植入物，心血管支架和口腔植入物等可植入医疗设备在临床中得到了广泛的应用。尤其是骨科植入物，由于骨科疾病的高发其市场份额最大。其中，在骨科手术中切开复位内固定术（ORIF）是骨折治疗中最常用的外科手术之一。然而，此方法存在很多不足之处，如伤口暴露面积大、手术时间长以及增大神经血管受损骨感染的风险。近年来，微创钢板固定术（MIPO）由于能够最大限度地减少手术切口，从而保留了血管和神经为骨折愈合提供了良好的生物环境，在临床上得到了广泛的应用。然而，MIPO技术在植入手术中很大程度上依赖于影像导航。目前临床上最常用的影像导航系统是基于X射线，但频繁的X射线辐射会引起很多健康问题，如癌症、白内障、甚至是基因突变。因此，在微创手术中急需其他更安全的影像技术来实时导航植入过程。

【成果简介】

复旦大学张凡、李晓民&第二军医大学谢杨报道了一种新型的一种新颖的NIR-II J-聚集体标记的介孔植入物（MSTPs-FDJ@PAA）用于荧光指导的微创骨修复手术。首先通过双相分层生长策略将介孔硅层生长在医用钛板上（MSTPs），为FD-1080染料分子的装载提供空间。由于介孔孔道限域的原因在改变溶液极性时会使载入到介孔孔道中的FD-1080染料分子进一步组装形成FD-1080 J-聚集体，使其吸收和发射波长都红移到1300 nm以上。最后，用生物相容性的聚丙烯酸（PAA）进一步改善具有NIR-II发光的介孔植入物的生物相容性（MSTPs-FDJ@PAA）。同时，生物相容性的MSTPs-FDJ@PAA植入物无论在体外还是体内的荧光成像都展现出较深的组织穿透深度和高空间分辨率。更重要的是，由于医用钛板的可视化，在NIR-II 检测器下能清晰的看到钛板及螺孔的位置有利于在尽可能小的手术创伤下进行骨修复手术。该成果以题为“NIR-II J-Aggregates Labelled Mesoporous Implant for Imaging-Guided Osteosynthesis with Minimal Invasion”发表在Adv. Funct. Mater.上。

【图文导读】

Figure 1. NIR-II J-聚集体标记的介孔植入物的制备和荧光成像指导的微创骨折修复手术示示意图

a）NIR-II J-聚集体标记在介孔硅钛片植入物制备的示意图

b）基于可视化钛片植入物在NIR-II荧光成像指导的微创骨折修复手术示意图

Figure 2.材料表征

a）油水两相法体系中沉积在医用钛片上生长介孔硅层的机理示意图 b）介孔二氧化硅层的透射电子显微镜图

c）介孔二氧化硅层的截面扫描电子显微镜图

d）介孔二氧化硅层孔的孔径分布

e）介孔二氧化硅层的厚度统计图

f）介孔二氧化硅层的小角X射线散射图

g）J-聚集体介孔硅层的STEM图以及相对应区域的不同元素。

Figure 3. 可视化介孔植入物的制备及其体外模拟组织成像研究

a）NIR-II J-聚集体在MSTPs植入物的形成的示意图 

b）FD-1080单体与J-聚集体的吸收谱图 

c）MSTPs-FDJ@PAA植入物体外组织模拟示意图及在不同成像窗口下浸泡在1 % 脂肪乳剂中不同深度的荧光图像。

d）MSTPs-FDJ@PAA植入物在1200 nm ，1300 nm和1400 nm长通滤光片下不同穿透深度下荧光信号强度衰减图

e）图5d中不同成像窗口下背景信号的强度

f）在1400 nm长通滤光片下的1, 4 mm穿透深度下的3D灰度图像，以及信噪比和对比度的测量方法 

g-h）不同成像窗口下图像的信噪比和对比度作为穿透深度的函数。

Figure 4.生物相容性

a）不同植入物的提取液于BMSCs细胞共孵育不同时间（1、2、7天）的细胞增殖速度。

b-c）不同组植入体的提取液对成骨基因表达水平b）共孵育三天后I型胶原蛋白(Col)、RunX2、碱性磷酸酶(ALP)等基因表达水平，c）共孵育14天后骨钙素(OCN)、骨松素(OPN)等基因表达水平。

d）不同植入物与细胞共孵育1个月后用茜素红染色鉴定BMSCs细胞的成骨分化情况。

e-f）植入不同组的植入体（TPs、MSTPs、MSTPs-FDJ@PAA）到大鼠体内不同时间（3周、6周、9周）的HE切片图和周围纤维膜厚度的统计数据。

Figure 5. NIR-II荧光成像引导下的微创骨折固定术

a）NIR-II成像引导下的微创骨折内固定的示意图

b）MSTPs-FDJ@PAA在不同成像窗口下体内植入的荧光图像

c）不同成像窗口下的ROI 1中黄色虚线框的三维灰度图像

d）不同的成像窗口下ROI 2中红色虚线框的背景信号强度

e）不同的成像窗口下MSTPs-FDJ@PAA植入物荧光图像的信噪比和对比度

f）MSTPs-FDJ@PAA植入物用于体内骨修复后的Micro-CT图像

【小结】

作者开发了一种新型的NIR-II J-聚集体标记的介孔植入物（MSTPs-FDJ@PAA）用于荧光指导的微创骨折内固定手术。这种新型的植入物包括四个部分：1）医用钛板作为基底； 2）在基底上生长均匀的介孔硅层； 3）封装在介孔硅层中的FD-1080染料分子会进一步在改变溶液极性时形成J-聚集体; 4）用聚合物PAA来提高植入物的水溶性和生物相容性。由于MSTPs-FDJ@PAA植入物的最大吸收和发射波长均超过1300 nm，因此能用于深部组织穿透的NIR-II生物成像。NIR-II荧光成像可以清晰地观察到植入物的位置和轮廓，从而实现了微创骨折内固定。总的来说，这项研究不仅为制备具有独特的NIR-II光学特性的医疗植入物提供了一条独特的途径，而且为植入式医疗设备的精确导航建立了一个新的潜在平台。

文献链接：NIR-II J-Aggregates Labelled Mesoporous Implant for Imaging-Guided Osteosynthesis with Minimal Invasion, Adv. Funct. Mater., 2021, DOI:10.1002/adfm.202100656

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