Science Robotics: 微型机器人和传统机器人结合实现体内狭小腔道的快速高精度递送

第一作者：王奔(深圳大学助理教授)，陈启枫博士

通讯作者：张立教授

通讯单位：香港中文大学

科幻电影《Fantastic Voyage》讲述了五名美国医生被缩小至微米尺度，乘坐潜艇被注射进病人体内进行血管手术，任务完成后再经眼睛逃出的故事。这部电影寄托了人类对于将微纳米机器人技术用于人类疾病诊断和治疗的迫切渴望。通常我们可以根据医疗机器人的大小对其分类。从达芬奇手术机器人和内窥镜等大型机器人到小型微纳米机器人，每种机器人都有其优点和局限性。

图1. 不同尺度的医用机器人

例如，柔性内窥镜是用于腔内手术的常见临床工具。它可以通过人体的一些自然腔道进入体内深处的区域。即使这样，内窥镜仍然受限于其尺寸大小和有缆设计，限制了其进入狭窄和曲折的管腔的能力。

另一方面，微纳米机器人是指大小在微纳米尺度的机器人，它们小于头发甚至细胞的直径。由于其较小且无缆的特性，它们具有在曲折内腔中高精度运动的潜力。然而，高运动精度将不可避免地导致其在行进距离上的折衷，从而使微纳米机器人在长程运动过程中非常耗时和效率低下。

那么，是否有可能结合内窥镜和微纳米机器人的互补优势？

图2. 传统医疗机器人和微型机器人各有利弊。

香港中文大学张立教授联合香港中文大学医学院国际胃肠病学专家、中国工程院院士沈祖尧教授、内窥镜权威医生趙偉仁教授、王毅翔教授、高浩教授等，于3月17号在Science Robotics上发表了题为“Endoscopy-assisted magnetic navigation of biohybrid soft microrobots with rapid endoluminal delivery and imaging”的研究论文。第一作者为香港中文大学博士王奔(现为深圳大学助理教授)和陈启枫，通讯作者为张立。

(来源: Science Robotics 官网)

该工作报道了一种软体磁性干细胞球微型机器人，简称MSCSM。为了实现微型机器人在体内狭小腔道的递送，该团队开发了一个集成的机器人平台，称为内窥镜辅助磁致动双成像系统，简称为EMADIS。 EMADIS包括一个磁驱动单元，一个配有导管的内窥镜单元以及一个成像设备。可以用于消化系统腔道内各个区域，甚至包括一些现有医疗技术还很难达到的狭小腔道内细胞机器人的递送，递送过程可通过内窥镜和超声成像进行分步式实时追踪(图3)。

图3. 基于内窥镜+磁控单元+超声成像的软体机器人远距离高精度递送策略示意图。

MSCSM主要由干细胞组成并且具有很高的活性和生物相容性。它们可以简单地通过在非粘性表面上共培养干细胞和磁性铁颗粒来制备。干细胞和磁性颗粒自发组装并形成球形的生物杂化微小物质。 MSCSM的大小也可以通过调节细胞剂量（可调节范围约从100μm至1 mm）进行调整(图4)。

图4. 软体磁性干细胞球微型机器人的制备和表征。(a) 自组装制备MSCSM示意图。(b) MSCSM的SEM图。(c) MSCSM内部的SEM图。(d) - (f) MSCSM的大小调控。(G) MSCSMs内部的干细胞活性。

MSCSM还具有出色的弹性和柔软性。它可以自适应体内的复杂微环境，且不会对所经的组织/器官产生伤害。例如，MSCSM可以通过挤压形变通过比其本身小得多的间隙。通过间隙后，它可以恢复其形状(图5)。

图5. MSCSMs的力学性能。(a) MSCSM通过自身形变通过狭小管道的示意图。(b) 在流变仪中下压和以输出频率旋转的示意图及其(d)模量变化。(c) 细胞球被挤压和恢复的光学照片。(e) 不同人体组织的弹性模量数据表。(f) MSCSM通过不同宽度的狭小孔道的光学照片。

通过外加磁场，MSCSM可以在各类不同表面上进行可控的高精度驱动，MSCSMs 也可以聚集成群，并以集体行为高精度地进行运动。由于MSCSM上的干细胞是活的，当被施加的磁场锚定时，它们可以在合适的表面上自发扩散和增殖，形态由3D转变为2D铺展态。(图6)

图6. MSCSMs在不同表面上的可控运动和铺展。(a,b) MSCSM经导管释放、磁控运动、锚定、铺展的过程示意图及荧光照片。 (c)-(g) MSCSM在不同表面上的驱动。(h,i) MSCSMs在培养皿和在3T3细胞表面上的铺展。

胆管是人体内部典型的狭小腔道。该团队以胆管为靶向目标，在离体猪的消化系统内进行了MSCSMs的远程递送。微型机器人首先通过内窥镜以受控且微创的方式远程部署到靠近胆管的肠道内部区域。内窥镜为MSCSM提供了一个“快速通道”，以避免直接接触复杂的流体环境，并有助于快速穿过器官和组织中的多种生物屏障。随后，微型机器人在肠道内朝胆管入口的驱动依赖于借助内窥镜视图进行实时跟踪的磁驱动。有缆的内窥镜在生物体内的可及区域有限，由内窥镜所释放的无缆微机器人拓宽了递送系统的靶向递送范围。更重要的是，当靶向部位处于内窥镜无法到达和不可见的狭小腔道内时，微型机器人在磁场的驱动下可以通过超声成像进一步定位和追踪。

图7. MSCSMs经离体猪食道远距离靶向递送至胆管内部区域的过程。整个过程通过内窥镜和超声成像的分步式成像策略进行微机器人位置追踪。

该工作最后也证实了MSCSMs能够释放干细胞用于溃疡的修复和治疗，且所用的磁性纳米粒子对生物体各个器官无明显毒性(图8)。

图8. MSCSMs有助加速大鼠胃溃疡的愈合。

EMADIS经食道将MSCSM精确地递送到胆管中，总距离约为100 cm，可以在8分钟内完成。EMADIS具有多个优点。首先，它使MSCSM能够在全身范围内跨多个器官/组织屏障进行快速部署，并高精度地递送至传统的内窥镜和医疗机器人不可及或不可见的狭小腔道区域。此外，MSCSM具有低模量、高弹性和高活性，并且可以通过结构变形适应体内复杂环境变化。最后，干细胞对MSCSMs的天然伪装具有有效抑制免疫反应的潜力。

随着传统大型机器人和微型机器人技术的不断发展，我们预见到这两个方面的整合将有望发展可以用于最小侵入医疗任务的新型递送系统，拓宽目前临床机器人技术的可及范围，提高递送精度，以及节省递送和治疗时间。

论文链接:https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eabd2813

近期进展：

-提出了一种在多普勒超声引导下对流动血液环境中的纳米颗粒集群进行实时运动控制及定位的策略。(Science Advances, 2021, 7,  9, eabe5914.)

-从微纳米机器人的设计、功能化、驱动控制、以及成像追踪等四方面总结近些年来微纳米机器人在具体生物医学问题上的应用。(Advanced Materials, 2021, 33, 2002047)

-发现柔性纳米马达能够通过摆动模式执行流体捕集。(ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c10269)

-纳米催化剂集群用于靶向去除生物膜闭塞。(ACS Nano, 2021, 10.1021/acsnano.0c10010)

-系统总结集群控制过程中的单元相互作用、集群与环境相互作用以及集群定位和成像引导下的靶向递送策略。(ACS Nano, 2021, 15, 149)

-通过对镍纳米棒不同行为调控，可以在相同环境下进行各种微型机器人群的独立图案化生成。(ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c08284)

-综述了磁性微机器人由个体到群体的运动控制原理。(Annual Review of Control, Robotics, and Autonomous Systems, 2021, 1.1-1.26)

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