美国西北大学/加州洛杉矶分校 Nat. Commun.：柔性且长期稳定的生物可吸收电子刺激器促进神经肌肉再生

【背景介绍】

周围神经损伤常常导致感觉及运动障碍，原因是轴突连续性的丧失、神经元细胞的死亡以及神经支配对运动、感觉和自主神经功能的影响。此类损伤的治疗涉及外科手术，用缝合，神经移植物或导管桥接神经，但是功能恢复在很多情况下并不理想：一方面神经再生速度较慢（约每天1 mm），另一方面神经损伤后肌肉萎缩，神经支配的重新建立更为困难。虽然通过经皮电极或植入式器件对失神经肌肉进行电刺激可改善肌肉的保存和功能，但是不能有效地刺激深部肌肉组织，不能实现协同肌肉群收缩。最近研究表明，无线、无电池和可生物吸收的电子刺激器可在神经损伤的啮齿类动物模型中通过愈合的初始阶段提供反复的近端电刺激，增强神经再生和改善功能性肌肉恢复。然而，较差的机械性能和相对较短寿命的组成材料限制了其应用。此外，促进近端轴突再生的电刺激不会增加其再生速度。

【成果简介】

近日，美国西北大学John A. Rogers和加州大学洛杉矶分校李松教授（共同通讯作者）等人报道了一种材料、器件结构和整合策略，作为治疗周围神经损伤的植入式生物可吸收电刺激平台的基础，该平台具有柔软的变形能力和能够在植入后维持长期稳定的功能。同时，研究者在啮齿动物模型中展示该刺激策略，通过在神经损伤远端应用生物可吸收袖套电极界面，减轻因损失神经支配而引起的肌肉萎缩。这些系统的一个关键的生物技术在于一种特殊合成的生物可吸收共价聚氨酯（b-DCPU），作为电子器件的基底和生物流体屏障，b-DCPU的弹性体力学特性以及它们在生物流体中的低膨胀程度，有助于有效地用作软组织/器官系统的界面。对比对照组，电刺激能够引起肌肉重量、步态功能、再生肌纤维大小和神经肌肉接头数量的显著增加，表明这种生物物理治疗模式，可以预防早期肌肉萎缩和促进神经支配的再生。研究成果以题为“Stretchable, dynamic covalent polymers for soft, long-lived bioresorbable electronic stimulators designed to facilitate neuromuscular regeneration”发布在国际著名期刊Nature Communications上。

【图文解读】

图一、长寿命、可拉伸和无线生物可吸收电刺激器的设计和性能
（a）器件设计的示意图；

（b）完整器件的光学图像；

（c-d）拉伸（30％）和扭曲（360^°）器件的摄影图像；

（e）刺激器的射频行为；

（f）由施加到传输线圈的交流电无线生成的示例输出波形；

（g）在收割机和变送器之间的不同距离处，器件的输出电压是拉伸应变和扭曲角度的函数；

（h）与在90°C的PBS中浸泡有关的可生物吸收的无线刺激器加速溶解的图像。

图二、可生物吸收、可拉伸的基材和封装材料的机械、电气和生物学性能
（a）材料关键性能的示意图；

（b）与可拉伸、可生物吸收动态共价聚氨酯（b-DCPU）相关的粘附机理和自结合行为的示意图；

（c）具有不同交联比的b-DCPU粘合器件之间的粘合能；

（d）粘合过程后，b-DCPU 80与其他无机可生物吸收材料之间的粘合能；

（e）b-DCPU 80和PLGA封装和不封装时，Mo电极的电阻随浸泡时间的变化；

（f）具有不同交联比的b-DCPU材料的应力-应变曲线；

（g）在单轴拉伸过程中，封装在b-DCPU 80中的蛇形Mo电极的电阻变化；

（h）重量变化与b-DCPU 80和含PEG的b-DCPU浸入时间的关系；

（i）培养3 d后，健康小鼠L929的活/死染实验中，各种b-DCPU样品的生物相容性；

（j）标准化的体外生存力测定数据。

图三、啮齿动物模型中，对电刺激器的外科植入、手术和急性展示
（a）植入器件的手术程序；

（b-c）在各种电压和频率刺激坐骨神经时，从腓肠肌测得的复合肌肉动作电位（CMAP）幅度；

（d）手术后和植入145 h后，以20 Hz的频率通过电刺激产生的CMAP幅度的测量变化；

（e）三种不同电极设计和植入位置的示意图；

（f）在大鼠中植入器件后，接收机线圈与发射线圈间的距离，及不同器件设计引起的肌肉抽搐所需的最小工作电压；

（g）引起肌肉抽搐所需的最小工作电压随时间变化；

（h）在坐骨神经上PLGA袖带电极的影像，持续6周。

图四、神经损伤后6周，多次电刺激对功能性运动恢复的影响
（a）将无线电刺激器植入大鼠神经间隙模型的远端残端的示意图；

（b）相对肌肉重量（MW）的恢复表明远端神经受到多次刺激，腓肠肌的质量显着增加；

（c）功能步态分析显示受伤的左后肢功能得到改善，在远端神经刺激多发的人群中脚趾散布增加；

（d-e）动态步态分析表明远端神经受到多次刺激的组中坐骨神经功能指数（SFI）和坐骨神经指数（SSI）的改善；

（f）电生理分析显示复合肌肉动作电位（CMAP）幅度增加，远端神经刺激多次发作的组明显增加。

图五、神经损伤6周后，多次远端神经刺激改善肌肉恢复的组织学证据
（a）染色切片未显示神经导管内再生神经中成熟轴突信号的显着差异，表明运动恢复的有益作用不是通过加速轴突再生；

（b）肌纤维边界的免疫组织化学染色显示，在远端神经刺激多次发作的组中，肌纤维表面积增加；

（c）对多次远端神经刺激发作的组，神经肌肉接头的双重染色显示前（NFM）和突触后染色的重叠显着增加，表明神经肌肉接头（NMJ）和肌肉神经支配的数量增加。

图六、神经支配损伤12天后，单次远端神经刺激的早期保护机制
（a）相对神经重量（MW）显示在远端神经刺激单发后，腓肠肌的质量得到显着保留；

（b）动态步态分析表明坐骨神经功能指数（SFI）被这种单一刺激显着保留；

（c）受累腓腓肌纤维的苏木精和曙红（H＆E）染色显示，单次刺激可改善对肌纤维表面积的维持。

【小结】

综上所述，本文介绍了材料、器件结构和制造策略是设计用于增强神经损伤后神经肌肉再再生的无线，可吸收电刺激平台的基础。体外和体内的联合研究表明，生物可吸收聚氨酯材料作为包层可以支持器件可靠性、机械稳定性和生物相容性。这些材料和器件的概念在其他种类的生物可吸收电子植入物有广泛的应用，例如脊髓和脑治疗以及心脏起搏。对大鼠周围神经损伤模型的评估表明，这种电刺激远端神经残端的模式是通过阻止肌肉萎缩和维持肌肉的感受性及功能恢复能力。此外，这种刺激策略可以扩展到近端和远端神经残端的双重电刺激，以产生神经再生和肌肉功能恢复的协同效应。

文献链接：Stretchable, dynamic covalent polymers for soft, long-lived bioresorbable electronic stimulators designed to facilitate neuromuscular regeneration. Nature Communications, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-19660-6. 本文由CQR编译。

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