今日Nature：抗癌新机制—小分子诱导特异聚合引发BCL6降解

【研究背景】

小分子诱导的蛋白质降解已成为一种强有力的治疗策略，有效和持续地抑制非酶促癌驱动蛋白是一个主要的药理学挑战。沙利度胺类似物的临床成功证明了药物诱导的转录因子和其他癌症靶点的降解的治疗效果，它们可调节CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素连接酶的活性，使包括IKZF1、IKZF3和CK1α在内的新基质被招募和泛素化，从而导致其蛋白酶体降解。其他小分子，如异源双功能降解剂（也称为蛋白水解靶向嵌合体；PROTACs），已被开发用于降解广泛的临床相关靶点，包括激酶、核受体和表观遗传酶。这些小分子降解剂可同时与E3连接酶和靶蛋白结合，促进底物-药物-连接酶三元复合物的形成。虽然降解剂可以显示出显著的功效和对靶标的持续消耗，但有相当一部分蛋白质对这种方法有较强抵抗力。致癌转录因子B细胞淋巴瘤6（BCL6）就是一个这样的例子，异源双功能降解剂对靶蛋白的调节不足以诱导生长抑制。

【成果简介】

近日，麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所Benjamin L. Ebert教授以及波士顿达纳-法伯癌症研究所Eric S. Fische教授联合报道了一种靶向蛋白质降解的替代机制，在这种机制中，小分子诱导靶蛋白高度特异、可逆聚合，然后将其封存在细胞内并随后降解。BI-3802是一种小分子，它与BCL6的广泛复合物Tramtrack和Bric-brac（BTB）结构域结合，导致BCL6的蛋白酶体降解。通过使用低温电子显微镜揭示了BCL6结合分子的溶剂暴露部分是如何形成复合配体-蛋白质表面的，蛋白质表面与BCL6同二聚体结合形成超分子结构。药物诱导的BCL6丝的形成促进了SIAH1 E3泛素连接酶的泛素化。研究结果表明，与其他BCL6抑制剂相比，BI-3802这样的小分子可以将诱导聚合和高度特异性的蛋白质降解相结合，从而提高BCL6的药理活性。这些发现为开发治疗药物和合成生物学开辟了新的途径。该文章近日以题为“Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6”发表在知名期刊Nature上。

【图文导读】

图一、BI-3802的处理诱导BCL6细胞灶的可逆形成

图二、BI-3802在体外诱导BCL6丝的形成

图三、BCL6聚合可增强SIAH1的相互作用和泛素化

文献链接：Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6 (Nature, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2925-1)

本文由大兵哥供稿。