高大威/楼宏铭团队Mater. Horiz.：“纳米淋巴管”用于光催化解水降低肿瘤间质液压，实现流体动力学治疗

引言

目前，抗肿瘤纳米药物在肿瘤的递送效率少于1％，引起了对抗肿瘤纳米药物传递效率的广泛讨论。肿瘤部位的压力屏障被认为是限制递送效率的重要原因之一。这是由于在肿瘤组织处缺乏淋巴系统，血液通过高通透性的血管间隙向肿瘤间质输注后无法回流到血液系统，导致肿瘤间质液体压力(TIFP)逐渐升高。升高的TIFP形成极难抗衡的阻力限制血液向肿瘤部位的持续灌注，大量的药物聚集在肿瘤边缘，无法通过对流扩散渗透肿瘤中心。研究发现由于肿瘤间质液的主要成分是水，且水含量与TIFP呈明显的正相关，因此若通过降低水的含量来降低肿瘤间质液的体积，使TIFP降低，打通了类似淋巴引流样的血液淋巴循环的路径，就可以使血液携带药物持续向肿瘤组织深层递送，增强抗肿瘤药物渗透效率。

成果简介

近日，燕山大学高大威团队和华南理工楼宏铭团队合作报道了一种“纳米淋巴”策略，该策略从组织液、血液和淋巴的角度阐明纳米药物瘤内递送机制，为增强药物渗透效率的提供了崭新的视角。首先，“纳米淋巴”依赖于外层包裹的肿瘤细胞膜的同源靶向能力聚集在肿瘤边缘。随后在肿瘤部位原位发光的激发下，肿瘤部位过量的乳酸充当牺牲剂的条件下，石墨相氮化碳（g-C₃N₄）分解肿瘤间质液中的水产生氢气和活性氧(reactive oxygen species, ROS)，氢气随后被释放出去，ROS用于诱导肿瘤细胞凋亡，因此肿瘤部位减少的水会导致TIFP的降低。随后，持续降低的TIFP会增强肿瘤间质内的对流扩散，将血液及其携带的更多的“纳米淋巴”从血管泵入肿瘤组织，向深层肿瘤细胞渗透。这种通过解水来降低TIFP和ROS，以提高给药效率和治疗效果的治疗方法被定义为流体动力学疗法。结果显示，“纳米淋巴”将肿瘤组织中的TIFP降低至62.11%，在肿瘤中的积累量为16.73%，在肿瘤中心的渗透率为8.98%。该成果以“Nano-lymphatic” of Photocatalytic Water-splitting for Relieving Tumor Interstitial Fluid Pressure and Achieving Hydrodynamics Therapy”为题发表在Materials Horizon上，丛聪和饶成为共同第一作者，高大威教授和楼宏铭教授为共同通讯作者。

图文导读

ToC：“纳米淋巴”的制备及其介导HDT增强渗透的机制。

图1.样品表征

A-D) 样品的电镜

E-G）“纳米淋巴”的扫描电镜，能谱和电位

H）化疗药物阿霉素负载效率

I-K）样品的发射光谱及吸收光谱

图2.光解水性能表征

光催化解水机制图

B-F）石墨相氮化碳的禁带宽度，导带，光响应能力及光周期稳定性

G-H）光催化产氢和解水效率

I）光催化解水过程中产生ROS的种类

J）细胞内ROS产生情况

图3.同源靶向实验

A）样品膜蛋白提取效率

B-C）“纳米淋巴”介导的同源靶向效率

D-E）“纳米淋巴”体外抗肿瘤实验

图4.体内抗肿瘤效果

A）肿瘤中心处HDT产生ROS的水平

B-D）体内抗肿瘤效果

E-G）“纳米淋巴”的生物安全性检测

图5.“纳米淋巴”降低TIFP效果及增强药物渗透

A) TIFP水平与肿瘤体积的函数关系

B)水含量与平均TIFP的函数关系。

C-D）“纳米淋巴”降低TIFP效果

E-G）药物在瘤内积累和渗透效率

H）血液灌注增强效果

图6.改善肿瘤缺氧和多药耐药性

A)血流灌注增强的机制改善多药耐药机制

B-E)不同处理组小鼠缺氧诱导因子和p蛋白的表达量

F)斑点衍射成像分析肿瘤部位和血管中氧气含量

小结

综上所述，作者从崭新的角度出发探索纳米药物在瘤内的递送机制，引入流体动力学的概念填补这一领域的机制缺失，并首次将光催化解水的策略应用于肿瘤间质液压降低这一难题。作者重点研究了由于淋巴缺乏导致的高TIFP、肿瘤体积、肿瘤含水量和药物递送之间的关系。结果表明，水依赖性的TIFP形成了一种难抗衡的生物屏障，阻碍了纳米药物向肿瘤中心的对流扩散。制备的“纳米淋巴管”在光的激发下分解间质液，显著降低TIFP水平，从而提升了纳米药物在肿瘤内对流扩散的递送效率。此外，这一过程中产生的ROS可以有效诱导肿瘤细胞凋亡。这一兼具提升药物递送效率和增强治疗效果的策略被首次定义为流体动力学治疗，打开了瘤内药物递送的新篇章。

文献链接：Nano-lymphatic” of Photocatalytic Water-splitting for Relieving Tumor Interstitial Fluid Pressure and Achieving Hydrodynamics Therapy （Materials Horizon, 2020, DOI: https://doi.org/10.1039/D0MH01295E）

高大威团队简介

通讯作者：高大威，女，教授，博士生导师，现任环境与化学工程学院副院长，政府特贴专家。主要从事抗肿瘤纳米药物研发，靶向传递，可控按需释放和深度渗透等领域的研究。主持国家基金面上项目2项，国家海洋项目1项，河北省自然科学基金重点项目和河北省高等教育重点项目以及企业合作课题多项。在Materials horizon, Small, Chemical Engineering Journal,Theranostics等国际知名学术刊物上发表SCI论文100余篇。

本文由作者团队供稿。