最新Nat. Rev. Mater.综述：用于组织原位再生的工程生物材料

【引言】 

包括人类在内的所有生物，都能够通过分子过程介导再生，分子过程则是由控制更新、恢复和生长的基因表达方案指导的。其中，利用人体再生能力，以及结合工程生物材料的方法，被称为原位组织再生。具体来说，可用于引导内源性细胞或干细胞到损伤部位，并有助于受损组织的愈合。在此过程中，生物材料提供了一个结构框架，以促进宿主干细胞的附着和迁移，并推动这些细胞分化为组织特异性细胞。组织工程的现代概念是Langer and Vacanti于1993年提出，从那时起，已经制备了一系列具有可调谐生物物理和生化特性的合成生物材料。为了优化细胞的使用，已经开发了在特定的体外条件下分离和扩增细胞的策略，填充合成支架并获得含有细胞的支架并被植入体内。

最近，细胞重编程的概念从根本上改变了再生医学的进程。使用这种方法，分化的细胞，如皮肤细胞，可以通过传递细胞命运变化的转录因子直接转化为多能状态。因此，这项技术提供了一个无限的细胞，可以通过表达转录的“代码”直接重新编程（转分化）到特定的谱系。同时，损伤组织的再生可以通过两种组织工程方法来实现-体外和原位。与体外系统相比，更多的原位生物材料系统可用于临床。其中包括用于骨科或牙科应用的骨移植物、神经根和神经管，原位生物材料系统由于缺乏细胞成分而面临较少的调控障碍。然而，生物材料原位组织再生具有与体内微环境相互作用和改变体内微环境的能力。因此，基于生物材料的原位再生的额外验证和验证测试需要比生物惰性支架或设备更多的努力和资源。

近日，美国加州Terasaki研究所所长兼首席执行官Ali Khademhosseini博士（通讯作者）团队概述了原位组织再生的最新进展。首先讨论了身体的先天再生潜力，包括组织特异性干细胞壁在局部组织再生中的作用，影响内源性细胞动力学的因素，以促进组织的愈合，整合和再生。其次，作者讨论生物物理和工程生物材料在引导内源性细胞到植入部位和启动中的生化特性。最后，作者讨论了生物材料驱动的方法，从而利用具有先天再生潜力的身体。尤其是作者专注于通过生物材料和支架提供的细胞外信号进行组织再生，以及利用生物材料通过细胞内传递重编程因子重新编程内源性细胞。总体而言，通过工程生物材料利用人体的再生潜力是一种替代受伤或患病组织的简单有效的方法。相关研究成果以“Engineered biomaterials for in situ tissue regeneration”为题发表在Nature Reviews Materials上。

【图文导读】

图一、原位组织工程

（a）传统的组织工程方法需要预先植入支架以及植入支架和体外调理；

（b）原位组织再生利用生物反应材料，其利用身体的先天再生能力。

图二、先天再生

图三、用于原位组织再生的生物材料的工程方法

（a）开发了一系列生物材料支架，包括单片、微孔、纳米粒子、纤维、水凝胶和三维打印支架，以利用其固有的再生能力；

（b）生物物理特性包括粘弹性、刚度、结构和退化等体积特性，以及表面性质，如纳米材料的形状和尺寸，粗糙度，电荷和润湿特性。

图四、原位组织再生的两种途径

（a）第一种方法控制细胞外部微环境，引导内源性细胞刺激组织再生；

（b）第二种方法侧重于内源性细胞的直接重新编程，通过细胞内传递生物分子来激活不同水平的靶基因。

图五、通过调节细胞外微环境原位组织再生

（a）在生物材料植入后不久，血清蛋白的吸附决定了免疫反应；

（b）生物材料的生物物理和生化线索可以通过特定的免疫细胞来指导免疫反应；

（c）生物材料的物理特性，如机械刚度，微孔结构，表面粗糙度和降解，特定的内源性细胞和促进谱系特异性分化；

（d）内源性细胞，包括免疫细胞和干细胞，可以通过细胞因子，细胞粘附蛋白和生长因子等特定生物分子的表现来确定。

图六、原位细胞重编程用于组织再生

（a）基因表达在几个阶段受到调控，表达水平受到多种因素的控制，包括表观遗传学、转录控制、RNA加工、生物物理和生物化学微环境和外部刺激；

（b）细胞内传递转录因子（TFs）将细胞从一种细胞类型重新编程到另一种细胞类型，有可能重塑染色质以激活和沉默特定的基因表达程序；

（c）修改后的Waddington模型用于细胞重编程；

（d）基于RNA的蛋白质表达和基因治疗；

（e）用于体内传递基因编辑工具CRISPR-Cas9的生物材料；

（f）生物材料的物理和生化线索可以诱导表观遗传修饰。

图七、组织再生工程生物材料发展的新趋势

（a）动态生物材料可以以非侵入性的方式微调植入后的愈合反应；

（b）采用微创方法，包括微针和剪切减薄生物材料；

（c） 基于矿物的生物材料可以通过释放矿物离子指导在没有治疗蛋白和其他生物活性线索下的细胞功能；

（d）添加剂制造方法可用于设计复杂的组织结构；

（e）利用基于组学的方法可以优化和验证下一代生物响应材料的设计。

【小结】

总而言之，过去的几年里，在生物材料发展方面取得了广泛的进展，得以控制和指导身体的先天再生潜力。从进一步发展的机会来看，现有的方法可用于深入了解各种生物材料的体内反应，这些材料在很大程度上依赖于基于成像的方法。工程细胞的单细胞测序提供了无与伦比的能力，以测量细胞重新编程的精度和准确性，并检测基于生物材料的原位方法。随着越来越多的生物材料特性对基因表达影响，使用基于人工智能的方法来学习和预测潜在的结果将是可行的方案。

文献链接：“Engineered biomaterials for in situ tissue regeneration”(Nature Reviews Materials，2020，10.1038/s41578-020-0209-x)

本文由CYM编译供稿。