陈小元&陈洪敏 Adv. Mater. 报道：GRDs用于MR/荧光成像引导的PDT和RT联合治疗癌症

【背景介绍】

众所周知，光动力疗法（PDT）具有侵袭小、副作用小、耐药性小等优点，在临床上被快速发展用于治疗各种肿瘤。利用辐照光敏剂与氧气相互作用，生成可破坏癌细胞的细胞毒性单线态氧气（¹O₂）。然而，激发光的固有浅穿透特性限制了PDT策略的广泛应用。近些年来，组合治疗方法在肿瘤学上被快速发展，并且已显示出比单一疗法更安全和有效。其中，一种策略是使用包含荧光材料和光敏剂的纳米敏化剂，在相同电离辐射下同时激活PDT和放射疗法（RT），即X射线诱导的光动力疗法（X-PDT）。研究发现，将高-Z元素掺入纳米敏化剂中可以增强X射线的吸收和对放射线敏感性肿瘤的治疗作用。但是，设计具有良好性能以及生物相容性、安全性高的纳米敏化剂以及选择匹配良好的光敏剂仍然面临着巨大的挑战。

【成果简介】

基于此，厦门大学的陈洪敏教授和美国国立卫生研究院的陈小元研究员（共同通讯作者）联合报道了一种以临床光敏剂孟加拉玫瑰红（Rose Bengal, RB）为前体的钆离子（Gd(III)）配位聚合物纳米点（GRDs）。一步溶剂热制备方法简单易行，GRDs纳米点在生物介质中显示了较好的分散性和稳定性。对比孟加拉玫瑰红前体小分子，GRDs具有独特的吸收特性和7.7倍的显著荧光增强，单线态氧（¹O₂）生成效率提高了1.9倍。对比常用的磁共振造影剂Gd-DTPA，GRDs的r₁弛豫度增加了两倍，同时显示出较强的X射线吸收能力。体外和体内实验结果，证明了GRDs的这些优异性能以及优良的生物相容性和体内安全性。此外，对比单一疗法（即PDT或RT），GRDs结合了光动力疗法（PDT）和放射疗法（RT），能显着抑制肿瘤的生长。总之，该工作为设计和合成基于Gd的纳米诊疗剂用于多模态成像指导的癌症治疗提供了一条新途径。研究成果以题为“Gadolinium-Rose Bengal Coordination Polymer Nanodots for MR-/Fluorescence-Image-Guided Radiation and Photodynamic Therapy”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文解读】

图一、利用GRDs进行体内荧光/MR成像引导的PDT和RT治疗4T1肿瘤的示意图

图二、GRDs纳米点的表征
（a）GRDs的TEM图像；

（b）分散在超纯水中GRDs的粒径分布；

（c）GRDs的HR-TEM图像；

（d）GRDs纳米点中各元素的分布；

（e-h）GRD的XPS能谱：C 1s峰（e）、O 1s峰（f）、Gd 3d峰（g）、Gd 4d峰（h）；

（i）RB和GRDs的红外光谱。

图三、GRDs的光学特性和磁共振性质
（a）GRDs的紫外可见吸收光谱和荧光光谱；

（b）比较RB和GRDs的荧光量子产率；

（c）紫外线连续照射不同时间后，GRDs的荧光变化；

（d-e）利用9.4 T MRI系统测定的GRDs和Gd-DTPA的T₁加权MR图像（d）和r₁弛豫率（e）。

图四、GRDs在4T1肿瘤细胞中的评价
（a）4T1细胞对RB和GRDs的摄取情况对比；

（b）随着激光照射时间的增加，利用ABDA检测GRDs溶液中产生的1O2；

（c）经过不同处理后的4T1细胞存活率；

（d）用GRDs孵育并进行不同处理后，4T1细胞的活/死双染实验结果；

（e）用SOSG探针检测到细胞内产生的¹O₂；

（f）经过不同辐照处理后，彗星实验测定的细胞核损伤情况；

（g）经过不同辐照处理后，克隆再生成实验测定的4T1细胞的增殖情况。

图五、MR和荧光成像检测体内4T1肿瘤
（a）静脉注射GRDs后，不同时间对4T1肿瘤进行体内MR成像；

（b）静脉注射GRDs后，不同时间对4T1荷瘤小鼠进行体内荧光成像；

（c）静脉注射GRDs后，不同时间解剖4T1荷瘤小鼠各主要器官的离体荧光图像；

（d）静脉注射GRDs后，GRDs在4T1荷瘤小鼠中的血液代谢情况；

（e）静脉注射GRDs后，GRDs在4T1荷瘤小鼠中的生物分布。

图六、将PDT与RT相结合用于治疗4T1肿瘤
（a）经过不同治疗后，4T1肿瘤的生长曲线；

（b）经过不同治疗后，第15天的4T1肿瘤照片；

（c）经过不同治疗后，第0、3、9和15天的荷瘤小鼠照片；

（d）经过不同治疗后的各组肿瘤切片的H＆E染色结果；

（e）经过不同治疗后，实验鼠的体重变化。

【小结】

综上所述，研究人员通过一步溶剂热法，利用Gd(III)、临床光敏剂RB制备了一种配合物纳米点-GRDs。相对于RB，制备的GRDs表现出独特的吸收，显著增强的荧光量子产率和单线态氧产率，得到良好的体内外荧光成像和PDT效果。Gd(III)与RB分子之间的有效配位提高了其掺杂率，使得GRDs具有更好的T₁加权MR成像能力和放疗增敏效应。此外，GRDs具有良好的生物相容性和生物安全性，可以将PDT效应与X射线照射下的放射增敏作用相结合，进而更加高效地杀死癌细胞。体内研究表明，通过MR/荧光成像实时监测，GRDs可通过EPR效应在肿瘤处积聚，显示出优异的抗肿瘤性能。

文献链接：Gadolinium-Rose Bengal Coordination Polymer Nanodots for MR-/Fluorescence-Image-Guided Radiation and Photodynamic Therapy（Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202000377）

通讯作者简介

陈洪敏, 厦门大学教授/博士生导师，国家青年特聘专家、福建省闽江学者特聘教授、厦门市杰出青年人才。主要研究方向在分子影像和纳米医学领域。多年来主要围绕“分子探针多模态影像与协同治疗的高效融合”关键科学问题，致力于功能影像探针在癌症诊断与治疗的研究，取得了一系列创新性的、并具有较高临床应用前景的重要研究成果：1) 高效融合放射治疗和光动力治疗，构建了无机闪烁体增敏体系，实现了低辐射剂量有效抑制深层原位肿瘤；2) 研究制备了“钆稳定”多功能磁共振成像探针。至今发表SCI学术论文40余篇，SCI他引>2000次。进入国家自然科学基金委员会优秀青年科学基金项目答辩阶段（2019）。现担任Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Sci., Adv. Mater., Angew. Chem.等国际学术期刊的审稿人，国家级人才项目评审专家。

个人主页：https://mitm.xmu.edu.cn/info/1012/1226.htm

陈小元 资深研究员 NIBIB/NIH

个人主页：https://www.nibib.nih.gov/about-nibib/staff/xiaoyuan-chen

第一作者孙文静博士，硕士毕业于北京大学，博士毕业于厦门大学。主要致力于生物医用纳米材料和多模态分子影像探针的设计及其在肿瘤诊疗中的应用研究。已发表论文15篇，其中以第一（含共一）作者在Advanced Materials, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Functional Materials, Theranostics等国际学术刊物上发表论文9篇。

5篇代表性论著 (#: First author; *: Corresponding author)

1. Wenjing Sun#, Li Luo#, Yushuo Feng, Yuwei Qiu, Changrong Shi, Shanshan Meng, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Materials, 2020, 2000377.

2. Wenjing Sun, Li Luo, Yushuo Feng, Yuting Cai, Yixi Zhuang, Rong-Jun Xie, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Angewandte Chemie International Edition, 2019, In Press, DOI: 10.1002/anie.201908712.

3. Wenjing Sun, Tianhang Shi, Li Luo, Xiaomei Chen, Peng Lv, Ying Lv, Yixi Zhuang, Jinjie Zhu, Gang Liu, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Materials, 2019, 31, 1808024

4. Wenjing Sun, Zijian Zhou, Guillem Pratx, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Theranostics, 2020, 10, 1296 (JCR一区，IF 8.063).

5. Tianhang Shi#, Wenjing Sun#, Ruixue Qin, Dongsheng Li, Yushuo Feng, Lei Chen, Gang Liu, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Functional Materials, 2020, 2001166.

本文由CQR编译。

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