面对疫情，我们材料人可以做什么——抗病毒纳米材料将与病毒斗争到底！

1 前言

三千年前爆发天花病毒，患者会全身布满痘疹，曾造成至少1亿人死亡；1918年爆发西班牙流感，患者死于免疫系统的过度反应，曾造成约5千万人死亡；1981年出现人类免疫缺陷病毒（HIV），患者会因免疫系统奔溃而死于感染或者恶性肿瘤，至今已经造成三千多万人死亡；2003年，超8000人感染的严重急性呼吸综合征（SARS）病死率为9.6%，2012年中东呼吸综合征（MERS）病死率高达37.8%。回顾人类历史，狡猾的病毒，这个不同于细胞的特殊生命体的存在，一直像死神一样疯狂收割着生命。即便是医学如此发达的今日，人类对多数病毒仍无特效药。2019年12月份，新型冠状病毒（2019-nCoV）的突然爆发，给猝不及防的人类带来了又一次严峻的考验。截至2020年3月10日24时，全囯共发现新型冠状病毒确诊病例80924例，死亡3140例。海外目前也已经确诊三万多例，死亡八百多例。

图1 各类病毒的电镜图。（有的图上了伪彩，图片来源各大网站）

面对这次突然袭来的新型冠状病毒，全球至今仍然没有研发出专门的特效药。在我们寄希望于医护科研人员能够及时研发出抗病毒疫苗的同时，我们研发纳米材料的技术人员是否也可以尽己所能献出绵薄之力？那么哪些纳米材料有可能为此次疫情做出贡献呢？希望下面的文字能给各位一些启发。

2 抗病毒纳米材料的研发潜力在哪里？

3 抗病毒药物的纳米载体材料

纳米药物载体，包括脂质体、纳米粒子（金纳米颗粒、磷酸钙、介孔硅、介孔碳、石墨烯）等。将药物与纳米载体材料以特定方式结合，抗病毒药物的安全性和疗效有可能得到改善，尤其是降低药物的副作用。纳米药物载体材料由于候选材料以及结构的多样性，特定材料的生物相容性/毒性/药代动力学等等都需要较长时间的实验研究。下面是其中两个例子。

4 抗病毒纳米材料

有些纳米材料不仅可以作为抗病毒药物的递送载体，它们本身就具有一定的抗病毒活性，也可以尝试作为抗病毒药物。

a.金属纳米材料

金、银、铜、锌、镁、氧化钼、氧化锌、二氧化钛、碘化铜等金属或金属氧化物纳米材料均具有抗病毒活性。比如重金属银等盐类均能与蛋白质中的巯基发生反应，或者置换酶中金属离子，使大多数酶失活，从而杀死病毒。具体的抗病毒金属纳米粒子以及相应抗病毒机理见表1和图2。

表1. 部分抗病毒纳米粒子以及抗病毒案例，具体见文献 ^[3-4]

图2 病毒感染宿主细胞和金属纳米颗粒抗病毒机制示意图^[3]。

三种可能抑制病毒机制：纳米颗粒和病毒表面蛋白之间直接相互作用；金属纳米颗粒通过与病毒基因组(DNA或RNA)的相互作用进入细胞并发挥其抗病毒活性；金属纳米颗粒与宿主细胞因子之间的相互作用，将影响病毒复制。 

然而，金属纳米材料也存在一个缺点就是其毒性机理还存在一定争议，金属离子的释放对人体造成的潜在的长期威胁还需要科研人员继续进行更深入地毒理性探索。

b.非金属纳米材料

非金属纳米材料相比较金属纳米材料而言，带来的生物毒性较低。

富勒烯及其衍生物

富勒烯是单质碳被发现的第三种同素异形体。任何由碳一种元素组成，以球状，椭圆状，或管状结构存在的物质，都可以被叫做富勒烯。

抗病毒机理1：抑制病毒内部酶的活性

实验对象：HIV病毒——富勒烯对HIV病毒蛋白酶（HIVP）有抑制作用，HIVP是富勒烯抗病毒的主要靶点，抑制其活性就可以终止HIV的生命周期^[5]。

抗病毒机理2：阻断宿主细胞表面受体

实验对象：埃博拉病毒（EBOV）——科研人员合成一种“超级球”结构的富勒烯，模拟病毒的形态，可以抑制病毒病原体进入宿主细胞（见图3）^[6]。

图3

a、十三碳富勒烯（17a-c）的合成方案。b、十三碳富勒烯（17a-c）的生物学研究^[6]。

石墨烯及其衍生物

石墨烯是一种由碳原子以sp²杂化轨道组成六角型呈蜂巢晶格的二维碳纳米材料。其基本结构单元为有机材料中最稳定的苯六元环，是目前最理想的二维材料。氧化石墨烯（GO）作为石墨烯的衍生物，为氧化石墨的剥落物。

抗病毒机理：材料与病毒以静电相互作用结合，对病毒造成损伤。具体机理见图4。

实验对象：伪狂犬病病毒（PRV，一种DNA病毒）和猪流行性腹泻病毒（PEDV，一种RNA病毒）

图4 GO抗病毒作用的可能机制示意图。

（a）正常病毒通过与细胞受体相互作用而被细胞吸收，从而引发感染。（b）带负电的GO有更多机会与带正电的病毒相互作用，从而导致病毒损坏和感染抑制。（c）GO与非离子型聚乙烯吡咯烷酮（PVP）共轭，可使感染被阻断。（d）GO与阳离子型聚二烯丙基二甲基氯化铵（PDDA）共轭则无法阻止病毒感染细胞^[7]。

5 抗病毒纳米材料作为广谱抗病毒药物的进展

现有的抗病毒药物往往只能针对单一的或者某一类病毒，而且需要持续服用来抵抗病毒，但是病毒容易变异，一旦成熟后导致的抗药性反而会导致严重的风险。因此研究出广谱型抗病毒纳米颗粒迫在眉睫。目前已有一些进展。

a. 抗病毒种类：单纯疱状病毒、人乳头瘤病毒、呼吸道合胞病毒、登革热病毒、慢病毒

2017年，一个由美国、新西兰、意大利等国科学家组成的国际课题组设计了一种新型的抗病毒纳米颗粒，可以广谱的针对杀死各种病毒，同时对于正常组织细胞没有伤害。该纳米颗粒的抗病毒机理就在于可以模拟细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖分子，阻断多数病毒与宿主细胞的结合。该成果发表于Nature Materials ^[8]。这一工作只是一个针对全球多病毒感染的治疗方面的起步，还需要后期深入的体内实验。

b. 抗病毒种类：单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒、塞卡病毒等

今年一月份，英国曼彻斯特大学领导的一个国际研究小组利用天然葡萄糖衍生物环糊精开发出一种新的抗病毒药物。相关成果发表在science子刊上^[9]。抗病毒机理同样也是模拟细胞表面糖负责最初的病毒附着，如硫酸乙酰肝素。

c. 可抵抗多种异型流感病毒（图5）

今年2月份，复旦大学基础医学院和哈佛医学院麻省总医院合作，研究出了一种仿生纳米颗粒，有望作为“通用”流感疫苗粘膜佐剂，促进机体产生保护性免疫，以应对不同流感病毒带来的威胁。相关成果发表在Science上^[10]。

图5 肺表面活性剂仿生脂质体 (PS-GAMP) 介导的佐剂活性。

在肺泡中，PS-GAMP与表面蛋白-A (SP-A) 或表面蛋白-D (SP-D) 结合并凭借其介导的内吞作用进入肺泡巨噬细胞 (AMs)。PS-GAMP中的2',3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸（cGAMP）随后被释放到细胞质中，并通过缝隙连接流入肺泡上皮细胞 (AECs)，然后激活这些细胞中的干扰素基因刺激物 (STING) 信号通路，诱导产生大量的1型免疫介质。这些介质促进了CD11b⁺ 树突状细胞的募集和分化，进而介导抗病毒CD8⁺ T细胞和体液免疫应答。^[10]

6 结语

武汉封城，口罩成为畅销品，学生开学、工人复工延期，大多数人也许是经历了有生以来最长的一次假期。这次的新冠病毒不是我们第一次面对的可怕病毒，也一定不是我们最后面对的病毒。病毒基因容易变异，抗病毒药物的研发必然是一个相当艰难又漫长的过程。这次疫情让我们意识到在病毒研究方面知识储备非常单薄，我们对于传染性疾病的重视程度还是不够。任何职业方向其实都是相辅相成的，不管是医学科研人员，还是材料纳米技术科研人员，只要我们齐心协力，相信在未来将会有更多的纳米材料作为抗病毒药物的相关研究。防患于未然，这样在人类面临下一次病毒爆发时，也许会有更多的预防措施和治疗手段，将损害降到最低。最后借以此文希望此次疫情早日消散，加油，中国！

参考文献

[1] Bowman M C, Ballard T E, Ackerson C J, et al. Inhibition of HIV Fusion with Multivalent Gold Nanoparticles[J]. Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(22):6896-6897.

[2] Cao S, Slack S, Levy C, et al. Hybrid nanocarriers incorporating mechanistically distinct drugs for lymphatic CD4⁺ T cell activation and HIV-1 latency reversal.[J]. Science advances, 2019, 3, eaav6322.

[3] Galdiero S, Falanga A, Vitiello M, et al. Silver Nanoparticles as Potential Antiviral Agents[J]. Molecules, 2011, 16(10):8894-8918.

[4] Rai M, Deshmukh S D, Ingle A P, et al. Metal nanoparticles: The protective nanoshield against virus infection[J]. Critical Reviews in Microbiology, 2016, 42(1): 46-56.

[5] Friedman S H, Decamp D L, Sijbesma R P, et al. Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification[J]. Journal of the American Chemical Society, 1993, 115(15):6506-6509.

[6] Antonio Muñoz, Sigwalt D, Illescas B M, et al. Synthesis of Giant Globular Multivalent Glycofullerenes as Potent Inhibitors in a Model of Ebola Virus Infection[J]. Nature Chemistry, 2016, 8, 50-57.

[7] Ye S, Shao K, Li Z, et al. Antiviral Activity of Graphene Oxide: How Sharp Edged Structure and Charge Matter[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(38):21571-21579. 

[8] Cagno V, Andreozzi P, D’Alicarnasso M, et al. Broad-spectrum non-toxic antiviral nanoparticles with a virucidal inhibition mechanism[J]. Nature Materials, 2017, 17, 195-203.

[9] Jones S, Cagno V, Janeček M, et al. Modified cyclodextrins as broad-spectrum antivirals [J]. Science Advances, 2020, 6:eaax9318.

[10] Wang J, Li P, Yu Y, et al. Pulmonary surfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity[J]. Science, 2020, 367, eaau0810.

本文由杨书凝供稿。

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