Angew. Chem. Int. Ed：你没看错！乏氧无光也无法阻止ROS持续产生进行肿瘤治疗

【研究背景】

光动力疗法（PDT）可以将无毒的氧气转化为有毒的活性氧物种（ROS），是一种有前途的癌症治疗策略。但大多数现有的PDT体系高度依赖于O₂浓度，并且需要消耗大量的O₂。然而实体肿瘤本身就存在一定程度的缺氧，肿瘤微环境（TME）的乏氧被普遍认为是PDT的“致命弱点”。为了扭转TME中氧气的不足，人们进行了许多探索，寻找有效、安全的策略来补充TME中O₂的浓度来提高PDT的治疗效率。回顾PDT在临床中的应用可以发现分级PDT为补充细胞内氧气含量提供了时间，能够较大程度减少光诱导的缺氧。在连续PDT中，光敏剂产生的部分单线态氧经化学收集后持续释放可以增强PDT诱导的暂时性缺氧对细胞的杀伤作用，增强光动力治疗效果。

【成果简介】

近日，南京工业大学董晓臣教授和美国国立卫生院（NIH）陈小元教授合作，制备了一种光学诊疗纳米体系（DPPTPE@PEG-Py NPs），该方法使用2-吡啶酮功能化的双嵌段聚合物（PEG-Py）来包裹不含重原子D-A-D结构、在二氯甲烷和水中具有高单线态氧生成能力的半导体有机化合物--四苯乙烯功能化吡咯并吡咯二酮（DPPTPE）。在光照条件下，PEG-Py中的吡啶酮可以捕获DPPTPE在激光照射下催化³O₂产生的¹O₂，形成稳定的内过氧化物中间体；而在黑暗和乏氧的肿瘤微环境中化学释放出捕获的¹O₂，实现持续光动力治疗。以DSPE-PEG包裹的DPPTPE（DPPTPE@DSPE-PEG）为对照组，作者在四种类型的癌细胞系（包括HeLa、HCT-116、A549和MCF-7）中进行体外实验，结果均显示经DPPTPE@PEG-Py NPs处理后，在660 nm激光照射下的半致死量（IC₅₀）明显降低，且显示了很低的暗毒性。此外，鉴于该化合物具有的163 nm高斯托克斯位移（Stokesshift），其纳米体系能够用于低背景的荧光成像介导的光动力治疗。体外实验证实DPPTPE@PEG-Py NPs可以在激光的照射下完全抑制肿瘤的生长，且优于DPPTPE@DSPE-PEG。这一研究为开发高效光敏剂用于个性化癌症诊疗提供了范例。该文章近日以题为“A simple phototheranostics strategy to continuously deliver singlet oxygen in dark and hypoxic tumor microenvironment”发表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed上。

【图文导读】

图一、具有¹O₂捕获和释放能力的光响应性PEG-Py的原理图

图二、材料理化性质表征

（a）归一化的DPPTPE的紫外吸收和荧光光谱。

（b）DPPTPE@PEG-Py NPs的DLS和TEM图像。

（c）以DPBF为探针检测DPPTPE在二氯甲烷中的¹O₂产生。

（e）以SOSG为探针检测DPPTPE@PEG-Py NPs的¹O₂产生。

图三、 DPPTPE@PEG-Py NPs对¹O₂的捕获和释放

（a-b）正常氧压和（c-d）低氧条件下DPPTPE@PEG-Py NPs光照一分钟后置于暗处44分钟观察¹O₂的捕获及释放。

图四、细胞摄取及细胞毒性实验

（a-b）DPPTPE@DSPE-PEG和DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa、HCT-116、A549和MCF-7四种不同细胞系中的摄取实验。（c-f）DPPTPE@DSPE-PEG和DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa、HCT-116、A549和MCF-7四种不同细胞系中细胞存活试验。

图五、动物实验

（a）大鼠单次静脉注射5 mg/kg剂量DPPTPE@PEG-Py NPs或DPPTPE@DSPE-PEG NPs的药代动力学实验。

（b）DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa肿瘤中不同时间的荧光成像。

（c）不同实验组的荷瘤小鼠肿瘤体积变化曲线。

（d）不同实验组的荷瘤小鼠体重变化曲线。

（e-h）不同实验组小鼠的肿瘤细胞H&E染色照片。

【结论展望】

综上所述，作者设计制备了一种具有高¹O₂生成能力和大斯托克位移（163nm）的半导体化合物DPPTPE。2-吡啶酮功能化的PEG-Py可逆地捕获和释放¹O₂，以进行连续PDT。在光照条件下，可以产生2-吡啶酮捕捉¹O₂形成内过氧化物；在暗光条件下，内过氧化物释放捕获的¹O₂，重新生成2-吡啶酮。制备的DPPTPE@PEG-Py NPs在常氧和乏氧条件下均能正常工作，肿瘤治疗效果优于DPPTPE@DSPE-PEG NPs。此外，体内荧光成像介导光疗结果显示具有高光毒性、低暗毒性和较好生物兼容性的DPPTPE@PEG-Py NPs是用于肿瘤治疗的潜在光敏剂材料。

文献链接：A simple phototheranostics strategy to continuously deliver singlet oxygen in dark and hypoxic tumor microenvironment (Angew. Chem. Int. Ed, 2020, DOI: 10.1002/anie.201914384)

本文由大兵哥供稿。

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