南京大学胡勇教授和蒋锡群教授：能够克服生物屏障的纳米材料用于肿瘤治疗的最新进展

【引言】

纳米技术的飞速发展为肿瘤治疗的发展做出了惊人的贡献。从利用有机囊泡作为药物输送载体的早期尝试到以工程材料本身作为治疗剂的最新方法，纳米药物被认为是治疗肿瘤的最有前途的工具之一。但是，目前可以在临床试验中真正使用纳米药物相对较少。部分原因是与生物体长期暴露于纳米工程材料安全问题有关。随着对纳米毒性的深入了解，我们在该领域已经取得了显着进展。由于缺乏对肿瘤生理环境复杂性的考虑，目前纳米药物的研究还不能较好的解释为什么大多数纳米药物在临床试验中无法获得预期的疗效没有。早期的纳米药物研究认为，将纳米药物成功递送到实体瘤位置是纳米药物发挥抗癌作用的终极目标。但是最新的研究表明，肿瘤具有异质性，其具有许多有助于抵抗纳米药物传输和渗透的生物屏障。因此，即使纳米药物被成功的递送到肿瘤组织，也并不一定预示纳米药物能够发挥理想的抗肿瘤效果。这些新的发现促使研究人员重新审视纳米药物诊疗平台的设计和制备，进而促进了第二代纳米药物的出现。我们需要在纳米药物的开发过程中考虑了实体瘤的某些病理特征（例如酸性微环境）对纳米药物本身的输送，药物释放和生物效应的影响，避免过早释放有效载荷；在此基础上对纳米药物的结构和性能进行针对性的改变，使其有利于肿瘤组织的渗透以及细胞随后的内化。

【成果简介】

南京大学胡勇教授和蒋锡群教授总结了有望克服纳米药物面临的众多生物障碍的先进策略。从纳米药物进入肿瘤开始，作者系统讲述了促进纳米药物组织渗透和解决肿瘤缺氧的多种方法，重点指出了克服肿瘤物理障碍和肿瘤生物学特性对纳米药物设计的重要影响，并对每种方法的利弊进行了深入的探讨。论文还详细讨论了纳米药物制备和使用的相关技术问题，以及平衡治疗价值和复杂的纳米药物设计的额外费用的重要性。该成果以题为“Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management”发表在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文导读】

图1.纳米医学面临的代表性生物屏障示意图

图2.使用敏化辐射使肿瘤血管正常化的机理示意图

图3.该示意图显示了由改性W₁₈O₄₉纳米粒子（WOAC）组成的簇状炸弹状组件（WOACC），可以解决纳米药物在肿瘤内部深层次的渗透难题

图4.示意图显示了受阻的氧气消耗量如何增强光敏剂的作用

图5.Cerenkov辐射

a）以水为燃料的Cerenkov辐射介导的TiO₂纳米颗粒表面羟基和超氧化物自由基的产生b）Cerenkov辐射介导的钛茂激发，通过利用光碎裂作用产生环戊二烯基和以钛为中心的自由基

图6.蛋白电晕涂层单个纳米粒子的特征成分

图7.粗粒模拟结果

a）显示了用于仿真的椭球粒子的几何形状示意图

b）揭示椭球体穿过脂质双层所需的驱动力差异

cd）计算结果表明与脂质双层相互作用的椭球在垂直和水平方向上的移位

图8.2-氰基苯并噻唑共轭紫杉醇的紫杉醇衍生物，并在其中构建了弗林蛋白酶可裂解的序列

a）CBT共轭紫杉醇分子的化学结构

b）显示由弗林蛋白酶驱动的紫杉醇纳米颗粒的细胞内形成的示意图

9.用黑色素瘤靶向肽功能化的PEG化二氧化硅纳米颗粒

a）癌细胞靶向肽修饰的6 nm大小的二氧化硅基点的结构

b）纳米颗粒对小鼠的抗肿瘤性能接受了空载体作为对照

图10.尺寸可调的聚合物胶束的设计，该胶束经历了两阶段的表面性质变化，从而使其能够依次绕过溶酶体和核孔所具有的屏障

【总结】

在这篇文章中，作者讨论了纳米医学面临的几个主要生理障碍以及为克服这些障碍而制定的策略。目前，根据已识别障碍重要性的不同，大多数纳米药物的研究集中在两个或三个障碍上。理想状况下，我们可以设计一个平台，克服包含前面提到的所有生物学障碍。但这样的设计，极大的增加了系统复杂性。我们在纳米药物的设计应该牢记这样的一个共识：每种生理障碍在不同类型、大小、位置和阶段的肿瘤中具有不同的意义。因此，有必要平衡成本、综合挑战和潜在的实际优点，实现预期的应用。例如，如果需要成功地将足够多数量的纳米颗粒递送到较大的实体瘤中，需要纳米药物平台具有良好的组织穿透力；而当治疗毫米大小的转移性结节时，我们更需要优先选择在狭窄的淋巴管系统中具有良好的自由扩散能力，而不是穿透力的纳米药物。我们已经在文中对这一体系进行了举例说明：在基质重塑治疗的帮助下或在平台本身的帮助下，靶向胰腺导管腺癌的纳米药物有望绕过致密基质，直接进入转移性结节。然而，当纳米药物需要治疗结肠中纤维化成分有限的原发癌或血脑屏障起基质作用的脑肿瘤中时，这一过程就变得不那么重要了。同样地，该设计原理适用于制备克服细胞内障碍纳米药物诊疗平台。如果某种类型的纳米药物平台通过调节肿瘤位点发挥杀肿瘤作用，则无需考虑纳米药物的溶酶体逃逸过程。作者建议我们在设计多功能的纳米药物诊疗平台时，应当根据纳米药物的预期应用，尤其是在某些特定情况下肿瘤的病理特征，以解决纳米药物所面临的关键障碍为出发点，综合在这些考虑克服这些障碍所必需的模块的合理组合。基于上述的设计思想，我们期待在未来可以看到大量能够进入临床的纳米药物，为肿瘤治疗带来新的希望。

文献链接：Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management. Nano Energy, Advanced Materials, 2019, DOI：10.1002/adma.201904337

胡勇博士，南京大学生物医学工程系教授、博导，江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，德国“洪堡学者”长期从事纳米药物载体、纳米影像材料的研究，发展了一系列针对肿瘤微环境（酸，酶，乏氧，肿瘤免疫抑制）敏感的纳米药物诊疗体系，在Nature Communication，Advanced Materials， Angew Chem.， ACS Nano，Advanced Functional Materials, Biomaterials等杂志发表论文70多篇(引用>3500次)，获教育部自然科学一等奖一项，教育部科技进步二等奖1项，主持国家自然学基金多项和国家重点研发计划。

本文由材料人学术组tt供稿，材料牛整理编辑。 

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