中科院上海药物所李亚平团队Nano Today：利用纳米递药系统克服PD-1/PD-L1免疫检查点阻断治疗的屏障

引言

基于PD-1/PD-L1免疫检查点阻断的肿瘤免疫疗法已经广泛应用于临床，在部分肿瘤患者中表现出显著疗效。PD-1分子是CD28超家族的共抑制受体，广泛表达于T细胞、B细胞和髓系细胞等；PD-L1分子是PD-1的配体，常表达于淋巴细胞、抗原呈递细胞和内皮细胞等。正常情况下，PD-1与PD-L1结合能够抑制免疫相关细胞因子如白介素-2和干扰素-γ等产生，抑制细胞毒性T细胞（CTLs）的增殖和功能发挥，维持机体免疫稳态。但是这一特性也被肿瘤细胞所利用，促进肿瘤发生免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，能够恢复机体对肿瘤的免疫识别功能，有利于发挥CTLs对肿瘤细胞的杀伤作用。但是，临床上PD-1/PD-L1免疫检查点阻断治疗仍存在两个问题：1，其在多数肿瘤类型中的临床响应率不超过30%，较低的响应率仅能使部分病人获益；2，Anti-PD抗体存在“on target but off tumor”效应，可能导致免疫相关毒副作用，限制了其临床应用。因此，提高PD-1/PD-L1免疫检查点阻断治疗的响应率并降低其免疫相关毒副作用仍亟待解决。

成果简介

近日，中科院上海药物所李亚平团队综述了利用纳米递药系统克服PD-1/PD-L1免疫检查点阻断治疗的最新进展。该成果以“Recent advances in nanosized drug delivery systems for overcoming the barriers to anti-PD immunotherapy of cancer”为题发表在Nano Today。纳米递药系统的进步为改善PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法提供了新思路。该综述围绕提高anti-PD疗法的响应率及降低其免疫相关毒副作用展开论述：（1）通过利用纳米递药系统改善肿瘤免疫微环境，促进CTLs瘤内浸润并增强其功能，为anti-PD治疗创造有利条件。包括基于纳米递药系统的肿瘤疫苗、诱导免疫原性细胞死亡及免疫相关代谢通路调控。（2）通过利用纳米递药系统递送多种类型的PD-1/PD-L1抑制剂，提高抑制剂的肿瘤特异性分布，以降低其“on target but off tumor”效应。包括利用纳米递送系统输送抗体药物、核酸药物及多肽类药物等。

图文导读

Figure 1. 纳米递药系统通过多种途径克服PD-1/PD-L1免疫检查点阻断抗肿瘤治疗的屏障

（A）基于纳米递药系统的疫苗激活抗肿瘤免疫应答

（B）纳米递药系统递送多肽、核酸类药物阻断PD-1/PD-L1通路

（C）纳米递药系统包载anti-PD抗体

（D）仿生型纳米递药系统递送anti-PD抗体

Figure 2. 基于纳米递药系统的化疗策略诱导免疫原性细胞死亡激活抗肿瘤免疫应答，协同增效anti-PD-L1治疗

(A) 载药纳米粒的制备

(B) TEM表征 

(C) DLS测定纳米粒的粒径分布

(D) 载药纳米粒的稳定性 

(E) 纳米粒诱导免疫原性细胞死亡联合anti-PD-L1提高CD8⁺ T细胞比例 

(F) 基于载药纳米粒的联合疗法抑制肿瘤生长

Figure 3. 纳米递药系统包载anti-PD-L1抗体实现肿瘤微环境响应性释放

(A) MMP-2 响应性纳米粒的制备路线

(B) TEM 表征纳米粒的组装 

(C) 基于疏水性相互作用的纳米组装路线对包载蛋白活性的影响 

(D) 抗体纳米粒在肿瘤组织的分布行为 

(E) 游离抗体及抗体纳米粒在肺脏组织的分布行为

Figure 4. 基于血小板的仿生型药物递送系统表面修饰anti-PD-L1抗体

(A) 基于血小板的仿生型药物递送系统的作用机制

(B) 游离anti-PD-L1抗体与修饰性抗体药物的体内药动学行为

(C) 游离anti-PD-L1抗体与修饰性抗体药物在术后肿瘤部位的分布

(D) 生物发光成像考察不同处方给药后4T1乳腺癌肿瘤的生长情况

Figure 5. 纳米递药系统通过RNAi技术阻断PD-L1免疫检查点通路

(A) 负载siRNA的纳米胶束制备路线 

(B) TEM 表征胶束的酸响应特性

(C) 胶束的荧光特性随溶液pH的变化

(D) 酸性应胶束联合RNAi与光动力治疗提高抗肿瘤转移治疗效果

总结

纳米递药系统具有改善PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法抗肿瘤效果的巨大潜力。该综述重点从利用纳米递药系统激活抗肿瘤免疫应答，实现免疫检查点药物的肿瘤特异性分布方面介绍了该领域的最新进展。在文章最后，作者展望了纳米递药系统在改善anti-PD治疗方面的潜在拓展方向，包括深入探究纳米递药系统与免疫系统的相互作用，利用纳米递送系统实现anti-PD疗法与多种手段联合等。

文献链接: Recent advances in nanosized drug delivery systems for overcoming the barriers to anti-PD immunotherapy of cancer. Nano Today, 2019，doi: 10.1016/j.nantod.2019.100801

本文由中科院上海药物所李亚平团队供稿。

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