Angew. Chem. Int. Ed.：级联活性氧引发药物释放增强肿瘤治疗效果

【研究背景】

活性氧（ROS）在生命进程中扮演着重要角色，而高水平的ROS可引起细胞生物分子（例如脂质，蛋白质，DNA）的氧化损伤，导致细胞死亡。因此，基于ROS的肿瘤治疗策略显示出巨大的希望。光动力疗法（PDT）使用光敏剂在光激活下产生ROS杀灭肿瘤细胞，然而，传统PDT的光穿透深度有限，限制其发展。与PDT相比，化学动力学疗法（CDT）是一种新兴的治疗策略，其利用生化反应产生ROS杀伤肿瘤细胞。因此，CDT可以通过排除对外部刺激的需要来避免PDT的上述缺点，并且可以用作传统PDT的替代策略。在发挥治疗效果的同时，ROS还可以用作激活其他治疗过程的刺激物，通过CDT和其他疗法的组合实现加和甚至协同功效。能够产生ROS和ROS引发的药物释放的基于多前药的纳米药物的开发是将CDT与活化化学疗法组合的有希望的策略。

【成果简介】

近期，广州医科大学附属第三医院陈智毅教授与美国国立卫生院陈小元教授合作报告了一种pH/ROS双响应纳米药物，包括β-拉帕醌（Lap），pH响应聚合物和ROS响应性多前体药物。在细胞内酸性环境中，纳米药物可以响应pH实现分解。释放的Lap可以有效地产生H₂O₂，H₂O₂通过Fenton反应进一步转化为毒性较大的·OH。随后，通过ROS诱导的缩硫酮断键，阿霉素（DOX）从聚合物前药中释放出来。体内实验结果表明ROS产生和抗肿瘤药物释放的级联可以有效抑制肿瘤生长。这种具有级联反应的纳米医学设计提供了增强抗肿瘤功效的有希望的策略。该成果近日以题为“Enhanced Anti-Tumor Efficacy by Cascade of Reactive Oxygen Species Generation and Drug Release”发表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【图文导读】

图一、ROS生成和药物释放的级联反应示意图

（a）纳米级PtkDOX-NM通过EPR效应聚集在肿瘤组织中。

（b）在酸性环境中，由于pH诱导的PDPA片段的疏水性-亲水性转变，PtkDOX-NMs可以实现pH触发的分解和Lap的快速释放。

（c）释放的Lap可以产生H₂O₂。

（d）在铁离子存在下，通过Fenton反应可以产生毒性较大的·OH，导致细胞内的ROS水平增加。

（e）产生的·OH可以进一步引发化学/化学动力学联合治疗的抗肿瘤药物释放。

图二、PtkDOX-NMs的形貌及溶液性质表征

（a）PtkDOX-NMs的TEM图像。

（b）通过DLS测定的PtkDOX-NMs的有效粒径。

（c）不同条件下样品与MB反应后的吸收光谱。

（d）不同条件下PDOX-NMs和PtkDOX-NMs的DOX的释放曲线。

图三、纳米药物的入胞效果对比

与游离DOX，PtkDOX-NMs和PDOX-NMs孵育6小时后A549细胞的CLSM图像。DOX浓度：10mg L^-1。

图四、纳米药物的体外抗肿瘤实验

（a）用不同浓度不同样品孵育48小时的A549细胞的存活率。

（b）用不同样品处理后（DOX浓度：2×10^-6 M），钙黄绿素AM染色的A549细胞的荧光图像。

图五、纳米药物的体内分布研究

（a）静脉内注射⁸⁹Zr-PtkDOX-NMs的小鼠的PET成像。

（b）在不同时间点（n=5）肿瘤摄取⁸⁹Zr-PtkDOX-NMs。

（c）注射后72小时肿瘤和原发器官的生物分布。

图六、纳米药物体内抗肿瘤研究

（a）用不同样品处理的小鼠的肿瘤生长曲线。

（b）治疗后不同组的肿瘤重量。

（c）不同处理后肿瘤组织的H＆E染色分析。

【总结展望】

综述所述，作者开发了一种新型的纳米药物，由pH响应性聚合物和ROS响应性的前体药物组成，其中负载有Lap和Fe³⁺。纳米尺寸的结构和优异的胶束稳定性使得纳米药物在肿瘤处富集。在酸性细胞内环境中，纳米药物可以实现pH引发的分解和随后的Lap释放。通过Lap在癌细胞中特异性产生的H₂O₂可以通过Fenton反应进一步转化为高毒性·OH，导致细胞内的ROS水平增加。ROS通过断裂缩硫酮释放活性DOX。因此，化学/化学动力学联合治疗可以通过ROS产生和药物释放的级联来实现。体外和体内实验均证明了该纳米药物的有效抗肿瘤活性和低全身毒性。该研究提供了一种策略，用于设计对癌细胞具有高选择性的纳米医学和增强的抗肿瘤功效。

文献链接：Enhanced Anti-Tumor Efficacy by Cascade of Reactive Oxygen Species Generation and Drug Release (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201908997)

本文由大兵哥供稿。

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