跟着Nature来探索SN1反应在对映体选择催化中的奥秘

作者简介：

Eric Jacobsen于1993年加入哈佛大学担任教授，2001年被任命为Sheldon Emory有机化学教授，并于2010年至2015年期间担任化学和化学生物学系主任。他指导了一个由20名研究生和博士后组成的团队致力于发现有用的催化反应，并应用最先进的设备和计算技术来分析这些反应。他的实验室开发的几种催化剂已在工业和学术界得到广泛应用。Eric对这些进行了系统的机理分析有助于揭示催化剂设计的一般原则，包括选择性的电子调整、氢键供体不对称催化和阴离子结合催化等，为催化及有机领域做出了巨大的贡献

 从Eric教授的照片可以发现，其实聪明并不一定会“绝顶”~~

接下来是满满的干货！！！

单分子亲核取代（SN1）机制在每个入门有机化学课程中都占有突出地位。原则上，亲核试剂通过碳阳离子中间体逐步置换离去基团能够构建高度拥挤的碳中心。然而，通过SN1途径进行反应时，碳阳离子中间体的内在不稳定性和高反应性使得很难控制反应中的产物分布和立体选择性。

SN1型反应机制的不对称催化，其导致从外消旋前体到一个四元立体中心对映选择体的构建。该转化依赖于手性氢键-供体催化剂与强路易斯酸促进剂的协同作用，以在低温下促进叔碳阳离子中间体的形成，并实现对反应对映选择性和产物分布的高水平控制。这项工作为对映聚合合成奠定了基础。

简单介绍一下SN1反应，熟悉有机的小伙伴肯定并不陌生！

SN1即单分子亲核取代反应，是亲核取代反应的一类，其中S代表取代（Substitution），N代表亲核（Nucleophilic），1代表反应的决速步涉及一种分子。

Sn1反应机理是分步进行的，反应物首先解离为碳正离子与带负电荷的离去基团，这个过程需要能量，是控制反应速率的一步，即慢的一步。当分子解离后，碳正离子马上与亲核试剂结合，速率极快，是快的一步。SN1反应速率只与一种反应物有关，是动力学一级反应。

对映选择性之前有介绍过，如果不了解其重要性，可以翻翻我们之前的报道哦！

接下来我们介绍这篇工作！

复杂的3D分子在日常生活中无处不在，其功能从高性能材料到智能药物。 就像3D形状通常反映宏观尺度上的功能一样，它也决定了微观行为。 当设计3D分子应用时，化学家必须开发合成路线，确保每个原子在最终产品中保持它的位置及空间形态。 然而，即使达到这样的精确度，一些分子也可以作为镜像异构体（对映体）生产，并且它们的性质可能变化很大，影响它们在应用中的用途。

丰富的合成方法库能够以一种高度可预测性的办法提供给分子的合成制备过程。这些过程称为SN1或SN2反应，对富电子物质（亲核试剂）和缺电子物质（亲电子试剂）有共同的要求。然而，两种反应类型是通过不同的机制进行。

图 1 四元立体中心对于可控对映体制备的方法

a. 使用立体化学中定义的手性底物，用于合成含有四元立体中心分子的传统方法

b. 构建四元立体中心的SN1方法。

c.  使用手性四级胺催化剂和TMSOTf作为促进剂，用于对映选择性烯丙基化乙酸炔丙酯过程。 LG，离开基团; Np，萘基; TMS，三甲基甲硅烷基。

这些方法中的每一种都依赖于前手性底物上的对映体添加（图1a），因此需要制备立体化学上明确定义的初始材料（例如三取代的烯烃）和随后对映选择性键形成。逐步亲核取代反应通过前手性碳阳离子中间体可以提供具有四元立体中心且具有对映选择性合成的化合物，这是一种有效且互补的策略。与上述合成方法不同，通过SN1构建的四元立体中心是立体结构，因此可以使用易于获得的外消旋化合物作为底物（图1b）。催化体系必须具备三个条件（a）产生反应性叔碳阳离子中间体（b）使不希望消除和重排过程最小化（c）在向高能阳离子中间体添加碳中心亲核试剂时施加对映选择性的控制。

图 2 炔丙基乙酸酯的不对称烯丙基化

a．反应物的选择，根据不同化学基团和空间构型来了解反应影响因素

b、c．取代基σ⁺值的Hammett图

d．计算芳香族环极化率的线性自由能图

e．空间结构构型图

根据一系列的叔炔基乙酸酯的反应及相关的初步信息来对对映体的选择性取代反应的机理进行探索。观察线性自由能依赖性（ρ⁺）的大小。结果表明在速率决定过渡状态下正电荷累积，与SN1型电离机制一致。反应的对映选择性强烈响应于底物的芳基部分的取代基和位置的变化。反应位点的空间位阻对于反应的选择性也有一定的影响。

接下来，对机理进一步的探究！！！

图 3 动力学数据和催化循环

a. 2b与烯丙基三甲基硅烷的反应过程动力学分析

b. 炔丙基乙酸酯对映选择性烯丙基化的可能催化机制

通过以代表性的炔丙基乙酸酯作为底物，通过四级胺 1a和TMSOTf促进的烯丙基三甲基硅烷之间的反应进行机理研究，对潜在催化机理进行了解。2b在不同的初始浓度下进行反应。当烯丙基三甲基硅烷的浓度相同时，产生了良好的图形叠加动力学数据（图3a），表明在反应过程中不发生催化剂分解或产物抑制。在不同2b的初始浓度下进行反应，此时，烯丙基三甲基硅烷的浓度相同，产生了良好的图形叠加动力学数据（图3a）表明在反应过程中不发生催化剂分解或产物抑制。这些动力学发现与逐步反应机制一致，其中底物C-O裂解是转换限制的，并且在转换后的限制步骤中发生亲核试剂加成（图3b）。动力学研究进一步揭示了反应速率对TMSOTf浓度的依赖性，以及反应速率对1a浓度的依赖性。根据观察，非催化反应的条件下获得最佳对映选择性是非常有趣的，并且是值得继续研究的课题。这些实验的结果与立体定位机理一致，即通过非手性碳阳离子中间体进行的对映选择性过程。相反，可以排除动态动力学分解途径，其中2f经历快速外消旋化，并且一种对映体优先经历立体特异性取代。

图 4烯丙基化反应后受限速率的机制研究探讨

a. 通过交叉实验得到不可逆转的烯烃副产物

b. 证明烯丙基化是通过立体机制而不是通过动力学过程

c.  预测和测量¹²C / ¹³C动力学同位素效应（KIEs）和平衡同位素效应（EIEs）。该实验是与预测一致

考虑了两种限制机制的可能性对于对映体测定的步骤：（a）不可逆的亲核试剂加成，然后快速消除甲硅烷（图4c，顶部），和（b）快速和可逆亲核试剂的加入，进行对映体灭活甲硅烷基的消除（图4c，底部）。根据实验NMR和KIEs数据表明，第一个C-C键形成步骤是不可逆的，因此是对映异构化过程。

结论：实验证明了手性四级胺和TMSOTf产生三级碳阳离子，减小了来自外消旋前体杂原子的稳定性、控制在添加碳中心亲核试剂时的对映选择性和减弱不希望的消除途径。该策略可以推广到许多类型的高度拥挤的立体中心的构建。

文献连接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0042-1

本文由Lion供稿。

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