梳理：锁志刚、丁建东、刘文广、刘明杰等大牛在水凝胶的最新进展

Alisa 5年前 (2019-07-06) 12842浏览

1.水凝胶机械性能及机理研究

单一聚合物凝胶网络具有低滞后性和低韧性（图1A）。目前常用的增韧策略是在第一层主网络中添加填充颗粒或第二层弱聚合物网络以引入牺牲键来提高其韧性（图1B），但会显著提高其滞后性，从而限制了它的应用。

图1-具有不同网络结构的可拉伸材料的韧性和滞后性

哈佛大学锁志刚教授课题组提出了一种打破韧性和滞后相关性，同时实现高韧性和低滞后性的设计原理。该原理利用具有高模量的纤维和低模量的基体通过强界面粘接形成复合材料（图1C）。在裂纹尖端，纤维和基体的高模量比能显著降低裂尖附近的应力集中，使一大段纤维被高度拉伸。当纤维断裂时，整个高度拉伸区域内的弹性能被释放。这一过程类似于单一聚合物网络的断裂过程。但是在单一聚合物网络中，只有裂纹尖的一层分子链被高度拉伸，当裂纹扩展时，存储在这一层分子链中的弹性能被释放。而复合材料中的高度拉伸区域的尺寸高出分子链长度数个量级，从而实现高韧性。只要基体和纤维材料具有低滞后，并且界面粘接足够强，合成的复合材料就能保持低滞后性。同时材料的抗疲劳性能也能得到显著提升。相关成果以“Stretchable materials of high toughness and low hysteresis”为题发表在PNAS上。

链接： https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1821420116

随着水凝胶材料性能的大面积开发以及水凝胶应用的广泛化，水凝胶会越来越多地被用于挑战其性能极限的环境。许多应用已经开始要求水凝胶能够承受长时间的静态或循环加载。然而水凝胶的疲劳研究仍然处在初期阶段。

图2-水凝胶疲劳症状总结

哈佛大学锁志刚教授课题组首次在水凝胶疲劳研究领域发表了综述文章，指出了水凝胶的疲劳来源于三个方面的综合作用：水凝胶的化学组成，凝胶网络的拓扑结构，以及凝胶能量耗散的力学机理，（如图2）。相关论文以“Fatigue of Hydrogels”为题发表在European Journal of Mechanics - A/Solids上。

链接：https://doi.org/10.1016/j.euromechsol.2018.12.001

热致水凝胶有广阔的医学应用前景。随温度升高，一些两亲性嵌段共聚物的水溶液呈现可逆的溶胶-凝胶转变。如果转变温度介于室温和体温之间，可在室温或更低温度下与药物或细胞混合，并实现可注射性；一旦注射进入体内，在体温刺激下原位物理凝胶化，自动包裹药物或细胞，该过程不依赖于化学反应。但是，该体系的凝胶结构与物理凝胶化机理尚不够明晰，导致对其调控手段缺乏理论指导。

图3-热致水凝胶的组装过程示意图

复旦大学丁建东教授课题组利用计算机模拟与实验相结合的方法，对PEG/PLGA热致水凝胶的凝胶结构及凝胶化机理进行了系统研究。在之前的工作中，该课题组曾探讨了结构简单的二嵌段共聚物mPEG-PLGA（AB型）水体系的凝胶化机理，提出半秃胶束并进行了详细解释。（如图3）通过与AB类型，BAB类型嵌段共聚物水体系的凝胶化行为进行对比，揭示了更具应用前景结构也更加复杂的PLGA-PEG-PLGA (ABA类型)嵌段共聚物的凝胶结构与凝胶化机理。低温溶胶状态时，嵌段共聚物自组装形成大量平头胶束，它们之间会形成大量亲水的PEG “桥”。随着温度的升高，PEG的温敏性导致胶束收缩。在平头胶束中，胶束核非常大，晕相对较薄，所以晕的收缩导致胶束核部分暴露于水中而形成半秃胶束。半秃胶束的不稳定而发生聚集以减少核暴露面积，最终形成疏水隧道。由此，少量的疏水隧道就可以与大量的桥结构（主要交联点）一起形成网络，表现为凝胶（Gel-1）；随着温度进一步升高，更多的疏水隧道形成，并成为体系的主要物理交联点，凝胶进入Gel-2状态。相关成果以“Thermogelling of Amphiphilic Block Copolymers in Water: ABA Type versus AB or BAB Type”为题发表在Macromolecules上。

链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/pdf/10.1021/acs.macromol.9b00534

MXene是二维材料家族中的最新成员之一，是兼具金属级导电性和丰富表面化学的一种二维层状结构的金属碳化物和金属氮化物材料，在能量转化与存储、电磁屏蔽、传感等众多领域表现出极大的应用潜力。然而，团聚、堆叠问题一直是制约MXene发展的重要因素之一。

图4- Ti₃C₂T_x三维水凝胶的制备流程

天津大学化工学院Nanoyang课题组的杨全红教授、陶莹副教授和法国图卢兹大学的PatriceSimon教授团队合作，提出氧化石墨烯（GO）引导Ti3C2Tx液相组装构建三维水凝胶的新策略与组装机制。Ti₃C₂T_x水凝胶的制备流程和组装机制如图4所示，在乙二胺等还原剂辅助下，仅微量的GO即可与Ti₃C₂T_x交联并引导Ti₃C₂T_x纳米片与GO片层共同自组装，不仅获得力学性质优异的Ti₃C₂T_x水凝胶，而且实现了低浓度Ti₃C₂T_x分散液（1 mg/mL）的凝胶化。该研究成果以“3D Macroscopic Architectures from Self-Assembled MXene Hydrogels”为题发表在Advanced Functional Materials上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/adfm.201903960

2.水凝胶结构多功能化（3D打印）

近年来，基于水凝胶-弹性体的亲疏水结构取得明显进展，在可拉伸电子、软体机器人、摩擦发电机等领域有着广泛的应用前景。3D打印技术的引入将使得这一领域在制备技术上得到进一步的提升。然而，现有的亲疏水结构在打印过程中尚且不能满足以下基本要求：以任意顺序打印具有良好粘接性能的水凝胶/弹性体复合结构。

图5-水凝胶/弹性体复合打印的粘接示意图

哈佛大学锁志刚教授课题组与西安交通大学合作提出一种软结构3D打印的强韧粘接技术，实现了具有超强界面粘接的水凝胶/弹性体亲疏水异质结构的打印。研究人员将联接引发剂溶于弹性体材料中，分别调节弹性体预聚液和水凝胶预聚液的粘度，将两者以任意顺序3D打印在一起，然后引发聚合反应，形成具有强韧粘接的水凝胶/弹性体复合体。如图5，该方法不同于常用的表面改性，采用本体改性的策略，可为可拉伸器件、软机器制备以及其它异质材料的复合3D打印提供一种通用的解决方法。该研究成果以“Printing Hydrogels and Elastomers in Arbitrary Sequence with Strong Adhesion”为题发表在Advanced Functional Materials上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201901721

自然界中大多数生物组织是水凝胶,其表面的微/纳米结构在许多自然系统中起着重要作用。受自然生物材料的启发，构建具有结构化功能表面的水凝胶材料已成为研究人员解决人们对新型功能材料需求的最具前景的方案之一。

图6-多尺度结构化功能水凝胶材料的额制备示意图

北京航空航天大学刘明杰教授课题组报道了一种可大规模制备多尺度结构化功能表面的水凝胶材料的简易方法。该方法依赖于聚合物链扩散与随后的冻结诱导凝胶化和微相分离过程之间的相互作用。如图6，该策略是通过两个连续的过程：1、扩散驱动的混合过程；2、冷冻诱导的凝胶化和微相分离。前者形成扩散层,后者在此扩散层中产生结构，然后冷冻使得聚合物凝胶化到微相分离，最终固定凝胶表面的微/纳米结构。由于该动态过程(即凝胶化和扩散作用)是各种聚合物材料的通用动态特性,因此本方法具有一定普适性。基于此方法，通过控制界面扩散区的温度梯度和扩散区域，可制备具有梯度结构和图案化的凝胶表面。由此形成的微/纳米结构表面不仅使得凝胶材料具有抗脱水作用，而且可作为毛细管系统发挥输液作用。这项研究将为大规模开发多种功能化表面的凝胶材料指明了新的研究方向。该项研究成果以“Diffusion–Freezing-Induced Microphase Separation for Constructing Large-Area Multiscale Structures on Hydrogel Surfaces”为题发表在Advanced Mterials上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201808217

3.电子柔性器件构建

随着电化学储能技术的快速发展，越来越多的研究者开始关注如何提高器件的安全性。发展非液态电解质能有效的解决传统液态电解质容易泄露，封装困难等问题，是目前提高电化学储能器件安全性的重要研究方向。

图7-结晶性聚合物凝胶电解质的制备原理示意图

同济大学王启刚教授课题组利用可溶盐（如醋酸钠等）过饱和析晶的原理在普通的水凝胶基础上开发了一种全新的“结晶型聚合物凝胶电解质”，并研究了其在超级电容器中的性能。如图7，首先是通过加热在前驱液中溶解过量的盐，并形成含有过饱和盐的水凝胶电解质；之后加晶种引发水凝胶内部的过饱和盐定向结晶，得到结晶型凝胶电解质。与其它非液态电解质相比，结晶型凝胶展现了优异的综合性能。结晶型凝胶电解质的最大压缩模量可以达到474.24 MPa，是水凝胶电解质的近26000倍，确保了储能器件的机械安全性。离子电导率（>10^-3 S/cm）远高于常规的陶瓷电解质和聚合物电解质。结晶盐对结晶水的束缚作用，有效抑制了水的电化学活性，电压窗口可以达到2 V，远高于普通的水系电解质，提高了能量密度。高浓度的盐含量能降低电解质冰点，并提高其沸点，使结晶型电解质在−40-80 °C都能正常工作，拓宽了工作温度范围。该研究成果以“Dissolution–Crystallization Transition within a Polymer Hydrogel for a Processable Ultratough Electrolyte”为题发表在Adv. Mater上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201900248

随着锂离子电池市场应用的快速增长，锂离子电池的安全性问题日益凸显。因此，发展固态电解质来替代传统的易燃液态电解质是从本质上提升锂离子电池安全性的必由之路。然而，固态电解质的离子导电率偏低是阻碍其实用化的最关键因素。

图8-自修复和高导电率凝胶电解质的制备示意图

吉林大学孙俊奇教授课题组报道了一种具有自修复性能和高离子导电率的柔性固态凝胶电解质。如图8，该凝胶电解质由含有2-脲基-4[H]啶酮（UPy）基团的聚离子液体，咪唑类离子液体和锂盐（双三氟甲烷磺酰亚胺锂）的丙酮溶液经溶剂挥发和热压的方法制备而成。该凝胶电解质的离子导电率高达1.41×10-3S/cm，同时表现出良好的柔性、弹性和优异的不可燃烧性质。基于该凝胶电解质组装的Li|Ionogel|LiFePO₄电池表现出了良好的充放电循环性能，该电池在0.2C倍率下循环120周期后的放电容量和库伦效率分别为147.5mAh g^-1和99.7%，这些性能均优于同等条件下以离子液体或传统的液态电解液作为电解质所组装的电池。由于该凝胶电解质内部基团间可逆的氢键和静电相互作用，其发生断裂后可在55℃的条件下自发修复损伤，修复过程亦可在组装好的电池中原位进行，电池的充放电循环性能能够得以恢复和保持。该研究成果“Healable,Highly Conductive, Flexible, and Nonflammable Supramolecular Ionogel Electrolytes for Lithium-Ion Batteries”发表在ACS Appl. Mater. Interfaces上。

链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acsami.9b02182

水凝胶与人体组织具有非常相似“软”和“湿”的特性，构筑具有各向异性网络结构的水凝胶材料有望实现在组织工程、人工肌肉等领域的广泛应用。

图9-高度有序层状网络结构的各向异性水凝胶的制备过程

合肥工业大学从怀萍教授和中国科学技术大学俞书宏教授课题组报道了将金属纳米颗粒的自组装与高分子聚合反应相结合从而构筑具有定向网络结构的水凝胶。将预功能化的贵金属银纳米颗粒在紫外光条件下的组装形为成功引入光诱导自由基聚合反应过程中，构筑了具有高度有序层状网络结构的水凝胶。如图9，银纳米颗粒的组装体的引入可以大大增强网络结构的机械性能，同时，动态银-巯基配位作用的引入可以使凝胶网络具备优异的自修复性能。且该方法具有一定普适性。该项研究成果“Anisotropic and self-healing hydrogels with multi-responsive actuating capability”发表在Nat. Commun.上。

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-10243-8

导电水凝胶兼具良好的电学性质，可拉伸弯折的机械性能，与人体有相似的组织结构，因此可以模拟人体肌肉和皮肤的变化，在柔性可穿戴和可植入电子器件方面显示出巨大前景。然而，如何设计出具有高电导率和自修复能力的柔性导电水凝胶以提高其功能性和使用寿命成为近年来导电水凝胶的研究热点。

图10- PANI/PSS-UPy 水凝胶合成相互作用及示意图。

加拿大阿尔伯塔大学曾宏波教授课题组报道了一种具有高电导率，可塑性和快速修复能力的水凝胶应变传感器。如图10，首先，将氢键基团作为交联点与苯乙烯磺酸钠聚合形成第一个柔性水凝胶网络（PSS-UPy），接着原位引发苯胺的聚合形成第二个刚性的导电聚苯胺网络（PANI），两个网络通过静电作用紧密结合，同时UPy 基团间可逆的氢键作用使凝胶表现出温度敏感性和自修复性能。该研究成果“Stretchable, Injectable and Self-Healing Conductive Hydrogel Enabled by Multiple Hydrogen Bonding toward Wearable Electronic”发表在Chemistry of Materials上。

链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.9b01239

4.仿生、生物医用水凝胶

现有的软组织修复方法都有各自的缺点：容易造成供体部位的缺陷，容易导致排斥反应，导致组织纤维化等。目前还没有现有材料可以应用于填补软组织缺陷的“坑”，并同时促进早期血管的生成。因此，研究一种可以实现上述功能的复合材料具有重要的意义。

图11-纳米纤维复合水凝胶的制备过程

美国约翰霍普金斯医学院Mao Hai-Quan和整形外科的Justin M. Sacks及Sashank Reddy合作报道了一种纳米纤维水凝胶的复合材料，用于解决软组织修复问题。这种复合材料由透明质酸(HA)水凝胶与电纺聚己内酯(PCL)纳米纤维共价连接组成（如图11）。这种复合设计增加了复合材料的体积孔隙率和细胞渗透率，同时实现了足够高的储能模量，使复合材料能够满足类似于天然脂肪组织的机械性能。相关论文“Nanofiber-hydrogel composite–mediated angiogenesis for soft tissue reconstruction”发表在Science Translational Medicine上。

链接：https://stm.sciencemag.org/content/11/490/eaau6210

三维细胞培养技术是目前人类再造人体组织和器官的主要手段。与动物神奇的再生能力不同，人体组织和器官的损伤修复离不开组织工程技术的发展，其技术核心是构建细胞培养基质材料，实现受损组织和器官的重建。

图12-凝胶的制备以及实现“开关”控制培养3D细胞原理示意图

天津大学仰大勇教授世界首创新型细胞培养变色水凝胶，实现在观测细胞三维培养过程中基质材料荧光的即时可控开关。相关材料和技术已申请中国发明专利。如图12，这一新材料在生物医学领域具有巨大的应用潜力，它为细胞提供了一个更加接近体内生存条件的微环境，可作为一种优良的细胞培养基质用于干细胞的三维培养，实现组织修复和器官再生，为造福人类生命健康带来新的希望。相关研究成果“A Reversibly Responsive Fluorochromic Hydrogel Based on Lanthanide–Mannose Complex”发表在Advanced Science上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201802112

水凝胶在组织工程支架和再生医学领域也显示出巨大的应用前景。目前大多数水凝胶体系中应用的光化学反应都需要额外加入光引发剂或光解反应过程中伴有机副产物的产生，这些都为构建细胞3D微环境带来潜在的生物毒性。因此，亟须寻找更加温和的光化学反应用于水凝胶3D细胞微环境的构建。

图13-凝胶的制备示意图

华东理工大学朱麟勇、包春燕教授团队报道了利用邻硝基苄醇（NB）光生醛基-亚胺偶联（PAIL）系列反应来调控3D水凝胶中生物活性分子的表达。该反应过程中除水分子之外不产生任何有机副产物，为光调控3D水凝胶中的生物化学信号提供了一种新的、温和的策略。进一步通过结合酶刺激降解调控生物物理信号，最终实现水凝胶中3D细胞行为的精准调控（如图13）。该研究成果“Precise Construction of Cell-Instructive 3D Microenvironments by Photopatterning a Biodegradable Hydrogel”发表在Chem. Mater.上。

链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.9b00706

止血材料要实现临床快速止血需要克服4大挑战：1.材料需要有较强的湿面组织粘附力；2.合适的力学性能来承受血压和与周边组织的挤压和摩擦；3.有较好的生物相容性；4.操作简单快速。但目前没有一款临床止血产品能够满足湿面粘附要求。

图14-水凝胶制备示意图

浙江大学欧阳宏伟教授课题组开展以人体组织材料为模板仿生研发先进生物材料。胶体方面以人体内最强大的胶体组织---软骨为标杆，采用软骨的主要胶原和多糖成分，嫁接华东理工大学朱麟勇教授团队的交联技术，合作研发了一种能够在数秒内完全止住大动脉损伤和心脏穿透伤大出血的仿生水凝胶材料（如图14）。相关研究论文“A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds”发表在Nature Communications上。

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-10004-7

明胶水凝胶由于其良好的生物相容性、生物降解性、生物活性、来源丰富性而被开发作为3D打印的生物墨水。但传统的明胶水凝胶由于差的力学性能无法作为承重支架使用。

图15-用于修复骨软骨缺损的生物混合梯度支架的3D打印示意图。

天津大学刘文广教授和中科院深圳先进技术研究院阮长顺副研究员团队报道了一种新型可生物降解的氢键强化明胶水凝胶支架并将其用于骨软骨再生。如图15，该梯度水凝胶生物支架由可裂解的聚（N-丙烯酰基-2-甘氨酸）（PACG）和甲基丙烯酸化的明胶（GelMA）（PACG-GelMA）构成，能够在软骨修复的早期阶段提供机械支架，并最终随着新组织的向内生长而降解。明胶水凝胶拉伸强度高达1.1 MPa，抗压强度高达12.4 MPa，杨氏模量高达320 kPa和高压缩模量（837 kPa）。在模拟关节软骨-软骨下骨结构中，通过一步精确的热辅助挤出打印技术及后期的UV光聚合得到PACG-GelMA-Mn²⁺上层软骨层和载有生物活性玻璃的PACG-GelMA底骨层组成的双层生物梯度水凝胶支架。BG的掺入可以改善hBMSCs的增殖，ALP活性和分化，而Mn²⁺的引入可以促进hBMSCs的软骨分化，使得到的生物混合梯度水凝胶支架在大鼠膝骨软骨缺损修复中起到同时加速软骨和软骨下骨分化的优越性。该研究成果“Osteochondral Regeneration with 3D‐Printed Biodegradable High‐Strength Supramolecular Polymer Reinforced‐Gelatin Hydrogel Scaffolds”发表在Advanced Science上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201900867

I型糖尿病 (T1DM) 是一种慢性疾病, 由产生胰岛素的β细胞永久破坏引起，细胞封装技术可以在初始阶段保护胰岛免受宿主免疫排斥, 但长期的治疗效果仍然是一个挑战。理想的植入材料应该能够容纳功能细胞, 以及逃避体内免疫隔离称为异物反应 (FBR)。目前, 非常有限的封装生物材料可以逃避体内免疫识别, 因此, 它们最终被 FBR 从体内隔离。包封胰岛移植是治疗I型糖尿病的一种很有前途的方法

图16-在 STZ 诱导的糖尿病小鼠腹腔内移植后使用平衡的带电水凝胶进行免疫保护和控制胰岛素分泌的胰岛封装的示意图。

天津大学张雷教授课题组提出平衡电荷抗污原理，开发了一种具有高效抗生物粘附和“免疫屏蔽”能力的新型水凝胶材料，使用该水凝胶构建的“人造胰岛”能够在糖尿病小鼠体内实现长效控糖。研究发现,如图16，封装的胰岛可以维持其葡萄糖反应和产生胰岛素的功能。此外, 在免疫功能强的链球菌素诱导的糖尿病小鼠模型中, 腹腔内植入后, 水凝胶还能有效地规避体内 FBR。因此, 100% 的小鼠在 2d 内迅速恢复到正常血糖, 在没有任何免疫抑制治疗的情况下稳定维持至少 150d。这些发现揭示了 "胰岛素独立性和免疫隔离" 的包封策略, 它可以克服胰岛移植的障碍, 并有可能提高目前的临床治疗效果。该项研究成果“Rapid and Long‐Term Glycemic Regulation with a Balanced Charged Immune‐Evasive Hydrogel in T1DM Mice”发表在Advanced Functional Materials上。

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201900140

附录文献：

由于篇幅有限，以下为近期国际重要期刊上有关水凝胶的部分最新文献，有兴趣可以继续进行查阅。

1、赵选贺（麻省理工学院）

Muscle-like fatigue-resistant hydrogels by mechanical training(PNAS)

Ingestible hydrogel device(Nature communications)

Pure PEDOT:PSS hydrogels(Nature communications)

2、鲁雄（西南交通大学）

Mussel-Inspired Contact-Active Antibacterial Hydrogel with High Cell Affinity, Toughness, and Recoverability (Advanced functional materials)

Plant-inspired adhesive and tough hydrogel based on Ag-Lignin nanoparticles-triggered dynamic redox catechol chemistry(Nature communications)

3、锁志刚（哈佛大学）

Strong and Degradable Adhesion of Hydrogels(ACS Appl. Bio Mater.)