Nature：一种令人兴奋的非对称合成工具

作者介绍                     

Thorsten Bach于1991年取得博士学位，随后在NATO奖学金的支持下进入美国哈佛大学教授D. A. Evans课题组进行博士后的研究；2000年起在慕尼黑工业大学任有机化学第一研究室主任至今；2006年被选为德国科学院院士；2009年被选为巴伐利亚科学院院士。他的研究集中在包括有机化学领域，包括有机光化学、天然产物的全合成、过渡金属与超分子催化等。多年来在Science, Nature, Chem. Rev., J.Am.Chem.Soc. Angew. Chem等国际一流期刊上发表研究论文250多篇。

Thorsten Bach教授在做学术报告：

接下来介绍一下不对称合成：

不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。

不对称合成有多重要呢？

举几个简单的例子，大家就知道了。青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。然而近一时期人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。换句话说，我们花了一瓶青霉素的钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。上个世纪中叶，怀孕妇女经常使用一种叫“反应停”的药物来抑制妊娠反应，却产生了大量的畸形胎儿。后来才发现该药物两种手性分子中的其中一种具有致畸形胎儿的作用。

--- 来自你熟悉的百度

在你还在画问号，难道我买的药和毒药也就一念之间的时候，我们要开始介绍今天的重头戏了！！

该文在《Nature》上刊登不久后，日本著名教授YOSHIHISA INOUE 在同刊的NEWS＆VIEWS板块撰文并发表评论，由可见光驱动的催化过程将称为丙二烯的化合物的镜像异构体的混合物转化为单一的镜像异构体 - 为合成化学开辟了研究途径。高度肯定了该工作。

我们知道，有些分子是存在不对称性的，我们称为手性分子。这在化学和生物领域的很多方面意义重大。因为手性分子的镜像异构体（对映体）可以具有明显不同的性质、反应性和化学或生物学功能。因此，开发不对称合成手性分子的方法 - 主要是单一对映体 - 是有机和药物化学中最重要的目标之一。

由于对映异构体的能量简并性，其中对映异构体A或ent-A中的任一种普遍存在的平衡不能通过手性或非手性催化剂（cat.I）建立。然而，要通过第二步，其中两种对映体保持在50:50的平衡状态，其中一种在手性催化剂存在下进行第二次催化反应（cat.II），通常是酶（动力学的办法）。如图1中a过程。然而，可以通过光引发催化的方法，将两步反应进行一步催化就能得到单一的对映体。如图1中b。

图1 一般的手性化合物A和ent-A的反应和化合物1,ent-1a和2的结构

根据一系列的实验，得到了最优反应条件，如图2

图 2 反应条件的优化

接下来，作者进行了一系列丙二烯单体的去消旋反应，发现在最优实验条件下，不同丙二烯单体的去除率从（71%–98%）,具有一定的普适性。

图 3 在可见光（λ= 420nm）的照射使手性丙二烯去消旋

当然，为什么会发生这样的现象，对机理进行了探究！

图 4

光催化下去消旋的合理机理解释 a过程：T与S或R形成的复合物的过程是可逆的。b过程：可见光激发T产生一个激活态，三重态（T^*）。 c过程：能量从T^*传输到S或R上，进而形成激活态的S^*或R^*。d过程：T·S^*或R^*复合物分开，并分别产生T和S^*和R^*。e和f过程：（e）激活态的分子可以进行相互转换，（f）最终回到激活态。然而在过程a中的热力学因素和过程c中的动力学因素确保最后只有R而没有S得到。

划重点：内酰胺基团被设计成与对映体光敏化模板（T）的分子形成氢键对，T与丙二烯形成复合物，在其中它可以吸收可见光并将能量转移到丙二烯，使后者激发三重态。那么T如何诱导丙二酸的外消旋混合物转化为单一的对映体，这一过程被称为去消旋作用？

该过程开始于用两种对映体中的任一种形成T的络合物，通过可见光照射所得的复合物T∙S（或T∙R）将T激发成三重态（T *），并且可以将能量转移到R或S上。（那么，为什么不直接照射R或S呢？因为丙二烯分子的R或S分子上没有光敏基团）。然后从复合物中释放出受激分子S *（或R *），再生的游离T用于另一个催化循环。最终，形成相同的数量基态的S和R产物。

然而，整个去消旋的过程是有选择性的，基于以下两种情况：一个是T与S结合形成复合物的强度与它与R的结合强度有多强关系。另一个是能量从T *转移到S和从T *转移到R的相对速率。由于丙二烯单体中带有位阻基团，从而不同的旋光性单体影响了与T形成氢键的能力。如图 5，双键距离光敏基团的距离分别为363nm和510nm。根据实验结果，T与S形成的氢键强度是R的五倍。可以计算T *对两种对映体中的每一种的能量转移速率，并且发现能量转移到S的速率是从T *到R的转移速率的约十倍。综上，热力学偏向它与S结合而不是与R结合; 当T处于激发态时，与转移到R相比，动力学因素极大地有利于向S的能量转移。最后，得到了单旋光性的R。

图 5 根据DFT进行模拟得到的模拟图及关联系数和量子产率的数据图

总结：作者的研究结果明确证明，超分子光致发光，如果经过适当设计，可以成为不对称合成的有力工具，而传统的热激活反应是无法实现的。新方法另一个吸引人的特征是它使用少量催化剂（与所用丙二烯的量相比仅为2.5mol％）。此外，本研究揭示的一般概念和方法以及详细机理将引发大量讨论并开辟新的研究途径。

推荐理由：手性合成的重要性就不再过多介绍了，现在大量的文献报道都是一些热门的数据和材料的性能。但是，这种有机中机理的研究及工作的关注的不大。但是其意义确实巨大的，本文通过光引发催化，使得丙二烯类对映体的去除率高达97%。并且催化剂的使用量仅为2.5mol%。我们知道，催化剂的使用及效率是非常限制有机反应成本的一个重要因素。我们的目标也是使用高效少量的催化剂就能得到我们想要的实验结果。并且，文章对机理也进行了详细的解读，为该领域提开辟新的道路。

参考文献：Catalytic deracemization of chiral allenes by sensitized excitation with visible light

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0755-1

本文由Lion供稿。

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