生物合成最新Nature:金属酶构建化疗药物的药效基团

【引言】

链脲佐菌素（SZN/STZ）是一种天然的氨基葡萄糖-亚硝基脲类化合物，它不仅是一种抗癌的化疗药物，也常常因为对胰岛β细胞具有毒性而被用于引发建立糖尿病动物模型。目前的研究发现，这一药物主要通过产生DNA烷基化试剂以及活性氧前驱体来表现出对细胞的毒性，从而发挥特定的治疗作用。然而，关于链脲佐菌素的生物合成途径以及相关酶的作用依然未被揭示。

【成果简介】

宾夕法尼亚州立大学大学的A. K. Boal以及哈佛大学的E. P. Balskus（共同通讯作者）等人发表文章，研究阐释了相关金属酶在构建SZN药效基团过程中的作用机理。研究人员认为这一被命名为SznF的金属酶能够参与到SZN的生物合成过程中，催化甲基精氨酸（L-NMA）上的胍基发生氧化重排反应，从而生成亚硝基脲类最终产物。SznF的结构表征及突变现象还揭示了这一金属酶中存在两种独立的活性位点，可在含铁辅酶因子（Metallocofactors）作用下通过截然不同的两个过程促进上述重排反应的发生。这一非血红素铁酶催化形成亚硝基脲类的生物合成反应在酶化学或者有机合成中几乎找不到先例，因此该研究充实了对非血红素铁酶在天然产物生物合成过程中所扮演角色的认知。2019年02月06日，相关成果以题为“An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin”的文章在线发表在Nature上。

【图文导读】

图1 SZN生物合成基因簇编码亚硝基脲生成路径

图2 SznF催化L-NMA的氧化重排反应

图3 SznF催化重排反应参与SZN体内合成的可能途径

图4 SznF的X射线晶体结构

图5 SznF上的金属辅酶因子位点及其功能

文献链接：An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin（Nature, 2018, DOI: 10.1038/s41586-019-0894-z）

本文由材料人学术组NanoCJ供稿，材料牛编辑整理。

材料牛网专注于跟踪材料领域科技及行业进展，欢迎大家到材料人宣传科技成果并对文献进行深入解读，投稿邮箱tougao@cailiaoren.com。