北京化工大学Chem.Rev：多种类型的有机/无机纳米复合材料：从构建方法到生物医学应用
【背景简介】
随着纳米技术的发展，纳米材料因其自身独特的性能，已经广泛应用于各行各业之中。但其本身也存在着一些制约因素，限制了纳米材料的进一步发展，针对于纳米材料自身缺陷，科研人员想到了通过赋予纳米材料以新功能的方式使用在不同的场所中，而这其中的有机/无机纳米复合材料更是受到了极大的关注，有机/无机纳米复合材料由于其自身尺寸和特性，具有一般纳米材料不具有的优良性能，其在生物医学领域也具有广阔应用前景。
【成果简介】
本文简要介绍了功能性有机/无机纳米复合材料的各种制备方法，讨论了纳米复合材料的性质和功能，在此基础上，进一步介绍了纳米复合材料在医学领域中的应用现状以及对未来的展望。该论文第一作者为赵娜娜教授，徐福建教授为通讯作者，近日以“Versatile Types of Organic/Inorganic Nanohybrids: From Strategic Design to Biomedical Applications” 为题发表在Chemical Reviews上。
【图文简介】
1. 生物医学领域有机/无机纳米复合材料的构建
1.1. 有机组分
种类繁多的有机物为纳米复合材料的构建提供了多样化的选择，有机物可以赋予无机特殊的功能，并改善纳米材料的分散性，稳定性和生物相容性。
图1. 纳米复合材料中典型的有机组分和无机组分
1.2. 无机纳米粒子
可以通过物理或化学方法合成尺寸在1−100 nm范围内的无机纳米粒子，无机纳米粒子的生物相容性较好，无毒性，可以通过表面功能化，获得具有适当的溶解度和分散性的纳米粒子，可用于生物医学。在各种化学合成方法中，溶液相合成法如种子介导生长法、多元醇反应法和有机溶剂高温合成法是应用最广泛的方法。
1.2.1. 金纳米粒子
由于其生物相容性和独特的光学性质，金纳米粒（AuNPs）被认为是目前纳米医学中使用最广泛的金属纳米粒子，通常在表面包覆剂的帮助下进行溶剂化金盐的还原，以合成具有不同形态的金纳米粒子，包覆剂也可以防止溶液中纳米粒子的聚集，可以通过调节金离子，还原剂和包覆剂的相对量来控制金属纳米粒子的尺寸。
1.2.2. 二氧化硅纳米粒子
二氧化硅纳米粒子在药物/基因传递方面具有较好的作用，它们能够携带不同种类的物质，介孔（孔径为2 nm至50 nm）和无孔二氧化硅纳米粒子（具有无定形结构）在生物医学领域具有很大的吸引力，可通过控制有机硅烷前体（如原硅酸四乙酯）的水解和缩合来实现，通过调节反应试剂的浓度，添加不同的表面活性剂或催化剂，以及控制反应温度和时间，可以控制形态。
1.2.3. 氧化铁纳米粒子
氧化铁纳米粒子具有独特的磁性能，在生物医学领域如给药系统、治疗平台和磁共振成像等领域有巨大的潜力。制备氧化铁纳米粒子的方法包括物理法、湿化学法和微生物法。
1.2.4. 量子点
半导体量子点由于其固有的光学特性而被认为是理想的荧光探针，由于其具有很好的生物应用前景，包括多功能成像和治疗系统等方向具有很大的潜力。与传统的有机染料相比，量子点具有长期的光稳定性、高的光致发光量子产率以及尺寸可调和窄带发射，因此被认为是理想的荧光探针，这使得量子点成为追踪重要生物过程的理想荧光探针。
1.2.5. 其他无机纳米粒子
上转换纳米粒子可以将低能近红外光转换为高能紫外可见光，是上转换发光成像的诱人选择，稀土元素独特的4f轨道赋予了它们独特的性质。
1.3. 有机/无机纳米复合材料的制备策略
构建有机/无机纳米复合材料的方法，总的来说有三种主要的方法，包括表面功能化、一锅合成法和包裹法，图2概述了各种构造方法。
图2. 表面功能化、包裹法和一锅合成法构建有机/无机纳米复合材料
1.3.1. “Grafting onto”策略
为了将纳米粒子和聚合物结合起来，最简单的方法是将所需的聚合物或生物分子直接接枝到所合成的纳米粒子表面。在这种情况下，接枝聚合物的分子量是固定的，这一过程也可以被认为化学方法，其中接枝密度由于空间位阻效应受到限制。
图3. 通过Au−S键构建纳米复合物
a. 为PGED、PGEA功能化金纳米粒子
b. 为PDM-SS-PDM功能化金纳米粒子
c. Au通过Au−S键连接
图4
a. PAE的合成
b. PAE/SiO2纳米复合物的结构
图5
a. 含膦酸酯引发剂和P(OEGA)功能化氧化铁、二嵌段隐形糖共聚物的合成原理图
b. 与甘露糖/葡萄糖(B)反应
c. 与硫醇-环氧反应
图6. 线性或环状磷酸肽和UCNPs制备的纳米复合物的示意图
1.3.2. “Grafting from”策略
与“Grafting onto”策略相反，“Grafting from”策略中聚合物通过纳米粒子表面引发聚合而生长，产生更高的接枝密度，可以获得对聚合物的多功能性和化学稳定性的控制，同时合成方法的灵活性能够容易地引入其它官能团。
图7. PDMAEMA/Au(a)和PDMAEMA/SiO2纳米复合物(b)的合成路线示意图
图8.(a)2-(2-溴异丁氧基)乙基膦酸(BiBEP)和(b)PDMAEM/Fe3O4纳米复合物的合成路线示意图
图9.对PGMA(a)和P(GMA-co-PEGMA)(b)通过ATRP功能化Fe3O4的合成路线和叶酸的后改性原理图
图10.QD@SiO2−PGEA(a)和Au@SiO2−PGEA(b)纳米复合物的制备及后改性工艺示意图
图11.用PHPMA和PDEAEMA对MSN进行功能化的表面结合双功能异质引发剂和合成路线的原理图
图12.MOS2-g-HPG通过ROP合成路线的示意图和罗丹明B的功能化
1.3.3. 自组装法
自组装是若干个体之间同时自发的发生关联并集合在一起形成一个紧密而又有序的整体，是一种整体的复杂的协同作用，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发的组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。本章节主要介绍由有机和无机组分的自组装制成的纳米复合材料。
图13.UCNP @ SiO2 @ mSiO2核-壳-壳纳米粒子的制备和NIR触发活化的示意图
图14. 通过CD-Ad主客体相互作用制备星形纳米复合物的示意图
图15. 聚乙二醇化Ce6负载的CaCO3纳米复合物的制备
a. Ce6（Mn）@CaCO3-PEG纳米复合物的合成图
b. 扫描电子显微镜（SEM）
c. 透射电子显微镜（TEM）
d. Ce6（Mn）@CaCO3NPs的TEM（STEM）扫描图像
1.3.4. “一锅”合成法
“一锅法”提供了一种简单而有效的方法来构建有机/无机纳米复合物，其中无机部分通常在有机部分存在下，在一步反应期间直接形成，以用作表面稳定剂或模板，大多数情况下，有机部分不参与反应仅起到包覆的作用。
图16. MoS2-PEG纳米复合物的制备
a. MoS2-PEG纳米复合物的合成路线
b. 纳米复合物的TEM图像，直径50 nm
c. 纳米复合物的TEM图像，直径80 nm
d. 纳米复合物的TEM图像，直径100 nm
e. 纳米复合物的TEM图像，直径200 nm
f. 纳米复合物的TEM图像，直径300 nm
1.3.5.包裹法
包裹是通过有机组分与无机组分之间的非共价相互作用来构建有机/无机纳米复合材料，在某些情况下，有机组分通常形成纳米粒子，通过沉淀或化学反应过程包覆全部或部分无机纳米粒子，有机部分的自组装纳米结构也可以包覆无机纳米粒子，产生纳米复合材料。
图17
a. 聚乙二醇化Janus PAA-Au纳米复合物的制备
b. PAA和球形金纳米粒子复合材料TEM图像
c. PAA和Au分支纳米复合物的TEM图像
图18. CS-Au纳米复合材料的制备
a. CS-Au纳米复合物合成路线示意图
b. CS纳米球、CS-ICG纳米球纳米复合物的尺寸分布
c. CS-Au和CS-Au-ICG纳米复合物TEM图像
2. 有机/无机纳米复合材料的性质与功能
有机/无机纳米复合材料的综合性能值得期待，这在很大程度上取决于纳米复合材料的组成、尺寸、形状和表面性能，人们对纳米复合材料的性质和相应功能的深入了解，有助于揭示材料的合成、结构、性能和性能之间的关系。有机/无机纳米复合材料的自组装由于其有序排列而具有广阔的应用前景，因此也引起了人们的广泛关注。
2.1. 有机部分
有机链段如小分子，合成聚合物和生物分子在纳米复合物的稳定性和生物相容性中起重要作用，在此，本章节主要介绍纳米复合材料中有机部分的几种常用特性和功能，包括刺激响应性，靶向性，客体分子载荷和多功能性等。
图19
a. HMSN-β-CD / Ad-PEG纳米复合材料制备
b. HMSN-β-CD / Ad-PEG系统pH响应的体内递送过程的示意图
图20
a. 触发药物释放的结构和不同机制的示意图
b. 三重反应纳米复合物的合成路线
图21.多功能pH敏感自组装纳米复合物
a. 设计用于pH响应，配体辅助的极小氧化铁（ESIONs）的自组装配体
b. 纳米复合物的pH响应性结构转变行为
2.2. 无机部分
在这一部分中，我们讨论了纳米复合材料中无机组分的物理化学性质和功能，它们是连接可控合成和潜在生物医学应用的桥梁,有助于功能纳米复合物的合理设计和预测,无机纳米粒子具有特殊的一些性质，如光学、磁性、电学性质等，对无机纳米粒子的研究主要侧重于无机部分给相应纳米复合体带来的典型性质和相关功能。
图22.通过水分解增强PDT的CCN NPs
a. C3N4介导的水分解过程的示意图
b. C3N4，CCN和PCCN的紫外-可见吸收光谱
2.3. 有机和无机部分的协同性质
除了有机组分和无机组分的性质和功能的结合外，纳米复合物由于有机和无机部分之间的协同特性而具有诱人的吸引力，可以产生显著的协同效应和新的功能,在这一部分中，主要讨论几种类型的协同性质和相关的功能，以揭示多功能结构纳米复合物的优势。
图23.用于FRET的Janus UCNP-nMOF纳米复合物
a. Janus UCNP-nMOF纳米复合物的示意结构
b. UCNP能量转移机制的示意图
c. TEM、HRTEM，
d. UCNP的HAADF-STEM图像
e. Janus UCNPnMOF纳米复合物的TEM图像
(f，g). UCNPs和Janus纳米复合物在808 nm和980 nm近红外激光激发下的UCL光谱
图24.光调节药物释放通过UCNPs
(a，b). NIR调控的药物释放载体和前药物在UCNPs排放下的光解作用的示意图
(c，d). 蛋黄-壳结构UCNPs的透射电镜图像
e.从980 nm激光器控制的载体上光调节释放苯丁酸氮芥
图25.用于增强PDT抗低氧性肿瘤的PCCN纳米复合物
a. PCCN的结构和630 nm光驱动水分裂增强PDT的示意图.
b. PDT诱导的缺氧逆转和细胞内ROS生成的CLSM图像
图26. SPN与MnO2的协同作用
a. 图示SPN-M的H2O2反应机制
b. SPN-M1对肿瘤PDT扩增的详细机制
c. 有机部分的化学结构
d. SPN-M合成路线
e. SPN和SPN-M的TEM和STEM图像
2.4. 纳米复合材料形貌依赖的性质
纳米材料的形貌在一定程度上影响了它们与生物系统的相互作用，本节中试图讨论纳米复合物的形貌依赖的性质和功能，以及相关的生物学响应，包括细胞摄取、生物分布、细胞毒性和清除等。此外，还试图揭示纳米复合物的形貌与性能之间的构效关系，具有适当形貌的纳米复合物可以很容易地根据这些线索来设计，形貌主要是指纳米复合物的尺寸和形状。
图27. Au-PDMAEMA纳米复合物对基因转染和细胞内吞作用影响的示意图
图28.具有光热Au帽的星形和球形Au @ SiO2-PGEA纳米复合物
a. 星形和球形Au@SiO2纳米粒子的TEM图像
b. 具有星形纳米复合物的C6荷瘤小鼠的光热图像
c球形和星形Au@SiO 2−PGEA/pDNA处理C6细胞FL图像和流式细胞仪分析图，其中YOYO-1标记的pDNA呈绿色，DAPI标记的细胞核呈蓝色
图29.用金纳米颗粒制备DNA包埋纳米粒子的病毒表面模拟纳米复合物，用于增强基因转染和NIR光热疗法
a. TEM图像
b. PEI / pDNA / Au NP的SEM图像
c. PEI / pDNA的TEM图像
2..5.纳米复合材料的自组装
图30.PS-b-PEO/Au纳米复合材料自组装成为囊泡
a. 链状囊泡和非链状囊泡的示意图和相关的紫外−可见光谱
b. 不同浓度纳米复合物及其组装物的紫外−可见光谱
(c−e).在5、10和100 vol%的水中/THF混合物中获得的组装体的典型透射电镜图像。标尺：20 nm。f. 链状囊泡的形成机制
图31. PGED / Au或Fe3O4 / PGED纳米复合物和SiO2的自组装
( a ) CD-接枝的PGED / Au和Fe3O4 / PGED纳米复合物的制备方法，和（b）纳米复合物的自组装及其在PTT / GT组合中的应用的示意图。
在（c，d）和（e，f）激光照射之前（808 nm，2W / cm2）组装的（c，e）SiO2 @ Fe3O4 / PGED和（d，f）SiO2 @ Au / PGED结构的TEM图像）
3. 多样的生物医学应用
目前报道的由纳米复合物介导的生物医学应用大致分为三部分，包括成像、治疗和成像引导治疗，目的是提供这些应用前沿的概述，总结并讨论了纳米复合材料在相应应用中的最新进展，还将探讨潜在的和新的机会，希望目前的工作可以对开发新的纳米复合材料有所启发，以满足不断增长的需求的发现。
3..1. 灵活的成像
图32.氧化铁组装的纳米团簇及其在磁共振成像中的应用
(a−e)TEM，高分辨率TEM图像，以及由不同大小和形状的氧化铁（IO）纳米粒子组装的纳米团簇的模拟图
不同类型纳米团簇的r2值和(f) MR成像(g，h)
(i)静脉注入造影剂的肝肿瘤T2加权MRI示意图
(j，k)注射氧化铁团簇C3或阿罗莫托尔前和注射后1 h在肝脏某一区域（红圆点）获得的冠状位和轴位MR图像(p.i.)
图33.PAA和NaYF4纳米复合物：Gd/Yb/Er及其相关的NIR-Ⅱ发射
a.脑血管成像纳米杂交的示意图
b.NaYF4：Gd /Yb/Er纳米棒的TEM图像
c.在980 nm激发下，NaYF4：Gd/Yb/Er NPs在可见(左)区和近红外-Ⅱb(右)区的发射光谱
d脑血管的时间依赖性NIR-IIb脑图像。
图34. C−Fe3O4量子点的形成过程及其在荷瘤裸鼠多模态成像中的应用
图35
a. 通过纳米粒子沉淀法制备了Janus Fe3O4−PFODBT纳米复合物的原理图 b.JanusFe3O4−PFODBT纳米复合物TEM图像
c.PbS中Fe3O4和Fe3O4−PFODBT的DLS尺寸
d.THF中PFODBT的紫外−可见吸收光谱，PBS中的Fe3O4和Fe3O4−PFODBT
e.Fe3O4−PFODBT的FL光谱(激发波长为540 nm)
f.相同Fe含量的Fe3O4-和Fe3O4−PFODBT二维投影MPI扫描及其对应的线性扫描MPI谱。
g.Fe3O4−PFODBT的MPI信号随Fe含量的变化
3.2. 多种治疗方法
图36.通过纳米复合体实现的治疗方式的特征的示意图
图37. 纳米复合体介导的靶向基因转染PEI功能化纳米线
a.纳米复合物的示意图，用于在磁体的引导下递送增强的GFP表达质粒
b.靶向细胞内递送过程的光学图像和单个纳米锥的轨迹控制
c.FL显微镜图像，显示靶U87细胞的GFP表达
d，e.SEM图像，纳米锥与其靶细胞的对接
图38.聚乙二醇化Janus Ag/SiO2 NPs在肝癌PTT/化疗中的应用
a.用NIR触发释放ICG和银离子进行协同PTT/化疗的Janus纳米平台示意图
b.Janus Ag/SiO2纳米粒子的TEM图像
c. SMMC-7721细胞的FL图像
d.不同处理后SMMC-7721肿瘤生长曲线
e.各组小鼠切除肿瘤的照片
3.3.影像引导的治疗
图39.FeS2−聚乙二醇纳米复合物用于T1-T2双模磁共振引导下的PTT/CDT
a.纳米复合物介导的自增强磁共振成像和CDT/PTT的原理图
b.注射纳米复合物后不同时间的T1和T2加权MR图像
c.注射生理盐水或纳米复合物后1 h不同时间的典型热成像图片(1.5 W/cm2)
d.4T1移植瘤切片的H&E染色：(1)生理盐水，(2)808 nm激光生理盐水，(3)纳米复合物，(4)激光纳米复合材料
e.不同治疗后肿瘤体积的相对变化
图40. CuS@Au-RGD纳米复合物用于PA成像引导的联合治疗
a.纳米复合物的合成原理图和抗肿瘤机制
b.纳米复合物的TEM图像
c.静脉注射纳米杂合物后不同时间间隔给予低功率密度(50 mW cm−2)的U87MG荷瘤小鼠体内PA显像
图41.聚乙二醇化UCNP@TiO2@MnO2纳米复合物用于多模态成像引导治疗
a.用于O2自补充和ROS循环扩增PDT的纳米复合物的示意图
b.体内T1加权MR图像
c.体内UCL成像
d.荷瘤小鼠体内CT图像
e.各种器官的离体UCL成像
f.不同治疗组荷瘤小鼠14 d的相对肿瘤体积、体重、存活曲线及治疗后第14天的肿瘤图像
图42.ASQ-PGEA纳米复合物用于多模态成像引导治疗
a.制备用于多功能诊疗剂的纳米复合物的示意图
荷瘤小鼠在体FL(b)、PA(c)和CT(d)显像
e.不同治疗组的胶质瘤的时间依赖性生长曲线、重量和照片
【结论和观点】
随着无机纳米颗粒和有机组分合成策略的迅速发展，有机/无机纳米符合材料的构建也取得了很大的进展，由于无机纳米粒子的合成工艺相对成熟，通过表面功能化合成的纳米复合材料仍占主导地位。从有机组分和无机组分的性质和功能来看，纳米复合物的构建具有重要的意义。通常，有机部分的稳定性、分散性、生物相容性以及与无机纳米颗粒不同的光学/磁性性质是不可替代的。虽然无机纳米颗粒的功能被广泛应用，有机部分及其可用于纳米复合材料中的功能仍是值得期待的。
纳米复合材料设计的亮点在于有机和无机部分的协同性质和功能，这是纳米复合材料最吸引人的优点。随着对生物系统的深入了解和对纳米复合物的需求，材料设计的概念将更加实用，纳米复合材料在影像引导治疗中的应用值得关注，因为它代表了一种有利于诊断和监测治疗过程的新途径。此外，纳米复合物的系统毒性值得进一步研究，使其具有实际应用的可行性。总之，多功能的有机/无机纳米复合材料可以为未来的临床研究和个性化治疗提供一个先进的平台。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.8b00401
徐福建教授研究团队介绍：
徐福建教授领导的天然高分子生物医用材料研究团队共有教师8人，其中教授3人，副教授5人，研究生70余人。徐福建教授2009年加盟北京化工大学，从事天然医用高分子材料应用基础研究，包括基因/药物递送系统及表面功能化。2013年，徐福建教授获得国家自然科学基金杰出青年科学基金的资助，并于2014年入选教育部“长江学者”特聘教授。赵娜娜教授2012年从美国劳伦斯伯克利国家实验室以人才引进形式加入团队，进行有机/无机复合纳米材料递送系统的研究，扩展了团队在基因/药物递送材料方面的研究领域。
目前，徐福建教授研究团队的主要研究方向为天然高分子生物医用材料，分为递送载体、抗菌材料与表面功能化、医用敷料与止血材料、医疗器械产业化等四个方面。基因/药物递送载体方向由赵娜娜教授与俞丙然副教授负责；抗菌材料及表面功能化方向由丁小康副教授与段顺副教授负责；医用敷料与止血材料方向由李杨副教授与胡杨副教授负责；医用材料产业化方向由丁雪佳教授负责。团队各成员的研究方向与内容有机结合，相互补充与支持，有力的支撑团队在天然高分子医用材料领域的基础科研与产业化方面的工作。
本文由材料人生物&高分子组luosheng供稿，材料牛编辑整理
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