梳理：Science、Nature等顶级杂志综述带你了解6种癌症治疗方式——你知道它们青睐的纳米材料有哪些吗？
【引语】
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1前言
在很多人意识下，癌症（恶性肿瘤）是恶魔和死亡的代名词，很多人谈癌生变，避之不及。然而，癌症并没有我们想象的那么可怕，随着医学技术的发展，很多先进的治疗技术应运而生，给患者带来了新的曙光。除了我们在医院常见的手术切除方式外，还有化疗，放疗，光热治疗，光动力治疗，基因治疗，免疫治疗等等，这些技术有些已经开始试运用于临床，同时也仍在不断研究与改善之中。近年来，我们仍然可以在各大顶级期刊上见到它们的身影，那么，你真的了解这些治疗方式吗?它们各有什么利与弊？又有哪些纳米生物抗癌材料是现在的研究热门？想要了解癌症治疗的最新进展，下面这些顶级期刊综述少不了你的细细品味。
2 治疗方式
2.1 化疗（Chemotherapy）
治疗原理：利用化学药物治疗恶性肿瘤，以静脉注射、口服或其他形式将化疗药物进入体内杀灭肿瘤。
利弊分析：适合用于全身性的肿瘤，比如血液性肿瘤。但是副作用很多，比如抗癌药物的毒性、癌症细胞对药物的抗性等等会大大降低药效，并且引起病人恶心，食欲不振等全身性的副作用。
常用纳米材料——药物纳米载体
由于化疗药物缺乏靶向性，杀死肿瘤细胞的同时容易伤害正常组织。近年来不同的纳米载体材料得到很好的发展，它们能够装载化疗药物将其安全准确地运输到病变部位，再通过某种方式将药物释放出来，减少化疗药物的损失，也能够保护正常组织。下面这篇综述由巴黎苏德大学的Patrick Couvreur教授课题组发表于Nature Materials，谷歌引用次数已达2500多，讨论了纳米级刺激响应的药物载体，这些药物载体能够通过响应特定刺激——无论是外源性（温度，磁场，超声强度，光或电脉冲变化）还是内源性（pH，酶浓度或氧化还原梯度的变化）刺激——控制药物生物分布[1]。
这篇综述虽然发表年份比较早，但里面介绍的纳米生物材料至今还被很多学者研究引用，非常经典，仍然值得学习。主要提到的材料有以下几种：
热敏性材料——脂质体或聚合物胶束纳米颗粒（通常是聚（N-异丙基丙烯酰胺），PNIPAM）
磁响应材料——核-壳纳米颗粒（比如由涂覆有二氧化硅或聚合物的磁铁矿（Fe3O4）制成的磁芯），磁性脂质体（包封在脂质体中的Fe3O4或磁赤铁矿（Fe2O3）纳米晶体）和多孔金属纳米胶囊
超声响应材料——全氟化碳类纳米乳剂
光敏性材料——Au-Ag，金纳米棒，偶氮苯和邻硝基苄基衍生物
电响应材料——基于聚吡咯的纳米颗粒，多壁碳纳米管，β-环糊精和二茂铁组成的主客体，无机金纳米粒子，卵磷脂-牛磺胆酸盐胶束
pH响应材料——壳聚糖，聚（甲基丙烯酸）基共聚物，聚-L-赖氨酸，聚（β-氨基酯），聚组氨酸或聚（γ-苄基-1-谷氨酸）
氧化还原响应性材料——含有二硫键的物质，聚（二硫化胺），含二硫化物的聚（酰氨基胺）
酶响应材料——可被基质金属蛋白酶切割的短肽序列，脂肪酶敏感纳米凝胶
图 1在超声条件下，含有全氟化碳（PFC）的纳米乳液的药物递送。递送机制涉及在超声作用下的液滴到气泡的转变，导致药物从气泡转移到邻近细胞[1]。
2.2 放疗（Radiotherapy）
治疗原理：即放射性治疗，用各种不同能量的射线（X线、γ线、电子线）照射肿瘤，从而抑制、杀灭癌细胞的一种治疗方法。
利弊分析：局部性治疗方法，可以辅助手术治疗，提高效果，与化疗一样存在着“敌我不分”的问题，即癌细胞和正常细胞一起被杀死，也存在有效剂量和中毒剂量非常接近，有比较大的毒副作用等不足之处。
常用纳米材料——放疗增敏剂及其载体
含有高Z元素以吸收辐射射线（例如X射线）的纳米材料可以充当放射增敏剂以在肿瘤内沉积辐射能量并促进治疗功效。纳米载体能够将治疗放射性同位素递送到肿瘤部位或用于协同化疗-放疗法的化疗药物中。下面这篇综述由苏州大学刘庄教授课题组发表在Advanced Materials上，总结了纳米医学在癌症放疗中的应用，并特别关注了一些用于增强癌症放疗效果的先进材料的最新进展[2]。主要提到的材料有以下几种：
纳米材料本身作为放射增敏剂——金纳米颗粒（Z=79），稀土纳米颗粒（Z=57-71，如钆，Z=64），半导体颗粒（如铋元素，Z=83），氧化铁纳米颗粒，TiO2纳米粒子/纳米管和硅纳米粒子
纳米材料作为放射性同位素（α，β和俄歇粒子发射体）载体——有机和聚合物纳米材料（如聚乙二醇化脂质体、壳聚糖、聚多巴胺），无机纳米材料（比如介孔二氧化硅、石墨烯、二硫化钨）
图 2 用于放射增敏的Au纳米团簇。
（a）超小型Au纳米团簇（Au10-12（SG）10-12）的结构示意图。（b）Au纳米团簇在注射入小鼠体内24小时和23天后的生物分布。SUV定义为（Au/组织样品的重量）/（注入动物的Au的重量/总体重）的重量。（c）小鼠的肿瘤生长曲线表明Au纳米团簇可以在电离辐射下有效地增加肿瘤的放射治疗反应[2]。
相比较化疗和放疗这两种传统的治疗方式而言，下面介绍的几种治疗方式则为近年来出现的新型癌症治疗方式。
2.3 光热治疗（Photothermal therapy）
治疗原理：利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术将光热剂聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞（一般温度迅速升高到48℃以上，几分钟内即可杀死细胞）。
利弊分析：光热治疗过程产生的副作用较小，全身系统毒性低，不会对正常组织造成损伤，具有很大的临床应用潜力。不过近红外光的组织渗透能力毕竟有限，对于深层组织处的肿瘤难以造成致命伤害。光热剂在人体内流通情况也并没有完全搞清楚，也没有进行长期的实验观察，对于其潜在毒性还得继续摸索。
常用纳米材料——光热治疗试剂
一般具有较好的光热转换特性的材料便可尝试用于肿瘤的光热治疗，我们称之为光热治疗试剂，同时自然也需符合毒性小，生物相容性好的特点才算是比较满意的纳米生物材料。下面这篇综述由北京大学戴志飞教授课题组和美国国立卫生研究院陈小元教授课题组发表在Chemical Society Reviews上，总结了不同类型的光热治疗试剂和提高光热转换效率的策略，同时还结合其他疗法讨论了联合治疗的实例，介绍了光声成像在癌症相关研究中的应用，最后提出对光热治疗和光声成像对抗癌症的前景和挑战 [3]。主要提到的材料有以下几种：
无机材料——贵金属材料，金属硫化物，碳纳米材料（如石墨烯和碳纳米管）和其他二维（2D）材料（如黑磷纳米片、氮化硼和石墨化碳氮化物）
有机材料——有机小分子和半导体聚合物纳米粒子
图 3 纳米光热转换材料的分类[3]。
2.4 光动力治疗（Photodynamic therapy）
治疗原理：与光热治疗类似，也是用特定波长照射肿瘤部位，使选择性聚集在肿瘤组织的光敏剂活化，引发光化学反应破坏肿瘤。只不过光热治疗是利用光生热杀死细胞，而光动力治疗利用光诱导生成活性氧和单线态氧杀死细胞。单线态氧与活性氧都具有细胞毒性作用，尤其单线态氧是光动力作用诱导肿瘤坏死的主要损伤形式，它能破坏癌瘤中的微血管，造成局部缺血和细胞死亡，数日后该部位组织将坏死脱落，从而达到局部治癌的目的。
利弊分析：与传统肿瘤疗法相比，光动力治疗的优势在于能够精确进行有效的治疗，这种疗法的副作用也很小。但它也存在两个头疼的问题。一般来说，光敏剂、光源以及组织氧是光动力治疗最重要的组成部分。但由于肿瘤部位的乏氧性和激发光对组织的穿透限制不利于光动力治疗的有效实施。
常用纳米材料——光敏剂
除了以上两个问题需要解决之外，光敏剂的选择也在不断完善与进步之中。理想的光敏剂材料应该具有高效的单重态-三重态系间传递能力、极低的非光照毒性、对正常组织的光毒破坏最小化以及在长波范围的最大化吸收能力等特点。哈佛大学医学院拉凯什·K·贾因（Rakesh K. Jain）院士等人于2003年发表在Nature Reviews Cancer上的一篇综述详细介绍了光动力治疗的抗癌作用机理、光敏剂的发展以及一些具体的光敏剂应用到临床的案例，至今谷歌引用次数已达3800多，也是一篇值得深度研究的经典之作[4]。之后，针对光动力治疗的激发光对组织的穿透限制这个不足点，美国国立卫生研究院陈小元教授和深圳大学医学部生物医学工程学院黄鹏特聘教授在Chemical Society Reviews上发表了一篇综述指出了深层光动力治疗的概念，介绍了直接和间接两种方式激发的深层光动力治疗[5]。
直接激发方式即在近红外波长范围（700nm-1100nm）拥有最大吸收的光敏剂被近红外光直接激发用于深层光动力治疗。这样的光敏剂包括有机染料（吲哚菁绿，萘氰胺、环戊酸盐、妥卡德、卟啉类化合物等等）和无机材料（金纳米棒，W18O49纳米线等等）。目前直接激发技术也存在着活性氧产率过低以及高功率激光辐照容易造成热损伤等缺点。
间接激发方式即整合纳米颗粒和光敏剂合成一系列的多功能纳米复合材料用于由近红外光、X射线或者自发发光间接激发的深层光动力治疗。
对于近红外激发来说，目前包括有机染料（比如异硫氰酸荧光素）、无机光敏剂（比如CdSe/CdS/ZnS量子点）以及上转换纳米颗粒（比如镧系掺杂的上转换纳米颗粒）等光转换材料已经被用于将近红外光转换成紫外-可见光以便激发光敏剂，这是基于荧光共振能量转移（FRET）原理。
对于X射线激发来说，主要有闪烁纳米颗粒（比如Tb2O3）以及余辉发光纳米颗粒（比如ZnS:Cu,Co 纳米颗粒），可用于X射线到光敏剂的能量转移。
此外，不同于前两种激发是外部激发，一些自发发光材料（比如放射性核素18F或64Cu）能够实现生物发光、化学发光或者切伦科夫发光的持续发射，从而激发光敏剂。这一手段可以克服激发光源的组织穿透限制并且可能实现长期治疗作用。
图 4
（A）传统光动力治疗与深层光动力治疗的比较。（B）直接激发与基于荧光共振能量转移的间接激发的深层光动力治疗的比较[5]。
2.5 基因治疗（Gene therapy）
治疗原理：将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷/异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。
利弊分析：基因疗法是一种能够治疗许多基因相关疾病的治疗方法。基因疗法用于肿瘤治疗的临床研究，占肿瘤临床试验总数的65%左右。这种方法不用吃药，有效、无毒和好的耐受性给很多病人带来福音，不会像放、化疗那样对病人有很多附加伤害和不良反应。但这种方法仍然存在一些问题，比如安全问题，因为引入的是外源基因，可能引起细胞基因突变等状况，导致严重的免疫反应，而且外源基因在体内难以长期稳定表达，用于高血压、糖尿病等多基因和多因素所造成的疾病时，复杂性则大大增加。
常用纳米材料——基因纳米载体
基因是指具有遗传效应的DNA片段。将基因导入细胞的材料即为基因载体，它可以把目的基因送入靶细胞内，然后将目的基因释放出来，有的目的基因还可以整合到细胞核中，从而发挥目的基因的治疗功能。根据来源我们可以将基因载体主要分为病毒载体和非病毒载体两种。
病毒载体：国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）血液学分部的Cynthia E. Dunbar教授等人最近在Science上发表了一篇综述，回顾了目前基因疗法领域的开创性工作，描述了在该领域内发挥重要作用的基因编辑技术，并讨论了基因疗法应用于临床时面临的实际挑战[6]。这篇文章主要讨论了一些病毒载体比如逆转录病毒和腺相关病毒用于基因治疗的例子，内容非常有趣，虽然偏生物，但作为热爱交叉学科的你们，我觉得还是有必要推荐出来。当然，对于偏向于材料化学领域的科研工作者，可能你会对第2种载体——非病毒载体更感兴趣。
非病毒载体：与病毒载体相比具有成本低、制备简单、便于大规模生产、安全性高等优点，但也存在转染效率不明显、非特异性靶向较高等缺点，因此非病毒载体进入临床治疗还需要做更深入的研究与改进。新加坡南洋理工大学Ken-Tye Yong教授课题组最近在Coordination Chemistry Reviews上发表了一篇综述，重点介绍各种非病毒多功能纳米粒子，如脂质体纳米粒子，量子点，碳纳米管，磁性纳米粒子，二氧化硅纳米粒子和聚合物基纳米粒子在不同基因传递策略中的明确作用，即：图像引导基因传递，光学跟踪和光学激活基因治疗，组合基因治疗，并提出他们跨越生物屏障的熟练程度。此外，这篇文章还强调了多功能纳米粒子作为有效纳米载体在传染病，癌症和脑功能障碍疾病的基因治疗中的应用以及讨论了这些多功能纳米粒子的体外和体内毒性评估[7]。
图 5由金纳米棒-小干扰RNA纳米复合材料介导的小干扰RNA转染和白细胞介素-8基因敲除的示意图[7]。
2.6 免疫治疗（Immunotherapy）
治疗原理：针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的。
利弊分析：肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。免疫治疗与传统治疗方式相比具有反应快，副作用小，疗效持久的显著优势。但也存在一些不足之处，比如机体免疫反应极快，故肿瘤免疫反应强度需要得到很好的控制。
常用纳米材料——阻断剂纳米载体
免疫治疗最常用的方法是免疫检查点阻断疗法。通俗点来说就是，人体的免疫系统没办法准确识别出肿瘤细胞这个“杀人犯”，是因为肿瘤细胞善于把自己伪装成正常细胞的样子躲过了免疫系统的检查，这样免疫系统就无法启动消灭程序。而免疫检查点阻断疗法就是看穿了肿瘤细胞的把戏，阻断了免疫系统的检查点，这样免疫系统无需再检查直接启动消灭程序杀死肿瘤细胞。而对于检查点，目前研究最多的便是PD-1和CTLA-4。阻断方法便是选择合适的靶向这些检查点的单克隆抗体（即阻断剂）来阻断T细胞的检查。想要了解具体的阻断免疫检查点的机理以及相关临床案例可以看看加利福尼亚大学洛杉矶分校的医学教授Antoni Ribas这篇最近发表在Science杂志上的综述，总结了通过阻断免疫检查点CTLA-4和PD-1进行肿瘤治疗的相关研究[8]。
重点来了，这些单克隆抗体又是如何进入人体内呢？——便是通过纳米载体，当然也有直接注射进入人体，缺点便是缺乏靶向性，损失过多，全身副作用大。利用纳米载体可以改善单克隆抗体在体内的积累，控制其释放，延长保留时间，同时减少运输过程的暴露，从而优化功效和安全性。而且，纳米载体也可以帮助免疫治疗和化疗、放疗等疗法组合协同治疗，提高治疗效率。下面这篇综述由苏州大学刘庄教授课题组最近发表在Advanced Functional Materials上，介绍了关于工程化的纳米生物材料用于提高免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效率的最新报告，强调了基于抗体，基因和陷阱蛋白的免疫检查点阻断策略及其与常规疗法的组合，最后还讨论了工程生物材料调节免疫检查点治疗的挑战和未来趋势[9]。提到的材料有：有机共聚物（PEG-PLA 纳米颗粒）、藻酸盐水凝胶、Zn-焦磷酸盐纳米颗粒、介孔硅、羟基磷灰石、碳纳米管、中空二氧化锰等等。
图 6用于增强免疫检查点阻断治疗的典型生物材料策略的示意图，主要包括两个方面：免疫检查点阻断剂的递送策略和基于免疫检查点阻断治疗的组合疗法策略[9]。
3 结果与展望
以上6种癌症治疗方法都有各自的优势与不足之处，多模式的组合治疗方式开始成为科研工作者的重点研究方向，比如光疗和免疫治疗的组合[10]。为了提高治疗效率，前期的诊断工作也是非常关键的一步，因此设计出高效整合的诊疗一体化的纳米平台也是现在的研究热门。基于前期文章《梳理：八种生物成像技术，各显神通，你最青睐谁？》中总结的成像剂与本期文章总结的治疗剂，新的词汇：“诊疗剂”便应运而生——集多模式成像与治疗功能于一身的“癌症终结者”。想要快速了解这样的诊疗剂的最新进展吗？想要快速了解哪些热门纳米材料集多功能于一身吗？敬请期待下一期。
4 参考文献
[1] Mura S, Nicolas J, Couvreur P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery[J]. Nature Materials, 2013, 12(11):991-1003.
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[2] Song G, Cheng L, Chao Y, et al. Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy[J]. Advanced Materials, 2017, 29, 1700996.
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[3] Liu Y, Bhattarai P, Dai Z, et al. Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancer[J]. Chemical Society Reviews, 2019.
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[9] Qin F, Zhipeng C, Chao W, et al. Toward Biomaterials for Enhancing Immune Checkpoint Blockade Therapy[J]. Advanced Functional Materials, 2018, 28, 1802540.
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[10] Ng C W, Li J, Pu K. Phototherapy-Synergized Cancer Immunotherapy: Recent Progresses in Phototherapy-Synergized Cancer Immunotherapy [J]. Advanced Functional Materials, 2018, 28, 1804688.
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